肠道微生物群影响神经炎症和肥胖的最新机制

研究表明，西方饮食法会导致下丘脑炎症，进而导致瘦素抵抗性和体重增加，而缺乏一种微生物群的小鼠免受饮食引起的肥胖。据此，瑞典哥德堡大学分子与临床医学系的研究人员对肠道菌群调节饮食诱导的下丘脑炎症和瘦素敏感性进行了研究，并发表在《Cell Reports》期刊上。

1.缺乏一种微生物群的小鼠可以免于饮食诱发的下丘脑炎症

首先，研究人员发现与常规饲养（conventionally raised，CONV-R）小鼠相比，以西方饮食喂养1周的小鼠发生下丘脑胶质细胞增生，且下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARC)中GFAP+的星形胶质细胞和Iba1+的小胶质细胞数量增加。相反，在西方饮食喂养的无菌情况(germ-free，GF)和抗生素治疗(antibiotic，Abx)的小鼠中，没有观察到星胶和小胶的增生。

为了确定下丘脑胶质细胞增生是否与饮食相关的体重和脂肪量增加有关，作者用CONV-R和给予Abx的小鼠分别饲喂西方饮食4周。发现与Abx处理的小鼠相比，CONV-R还伴随着ARC中星胶数量的增加，以及小胶数量的增加趋势。

虽然在4周结束时，星胶数量与体重增加或体重之间没有显著的相关性，但星胶数量与脂肪质量相关，以及研究期间脂肪质量的相对增加相关。为了确定饮食诱导的下丘脑胶质细胞增生是否伴有炎症基因表达的增加，作者分析了在CONV-R、GF和Abx处理的小鼠下丘脑中Tnfα、Il1β和Il6基因的表达。

虽然在Abx处理的小鼠中，西方饮食喂养2天后，Tnfα的表达没有改变，但在GF小鼠中，Tnfα的表达增加，并在CONV-R小鼠中有上升趋势。相反，在喂养西方饮食2天后，在CONV-R下丘脑Il1β的表达增加，而在GF或Abx处理的小鼠中没有出现此现象。

为了确定饮食诱导的下丘脑炎症是否需要IL-1β或TNFα，作者使用对照溶剂、白细胞介素-1受体(IL-1βR)拮抗剂或TNFα抑制剂治疗西方饮食喂养的CONV-R野生型小鼠。与对照溶剂相比，给予依那西普（TNFα抑制剂）不影响星胶或小胶的数量。这些结果表明，IL-1β可能在西方饮食喂养的最初下丘脑炎症反应中发挥潜在作用。以上结果表明，微生物群的减少会缓解西方饮食诱导的下丘脑炎症。

缺乏一种微生物群的小鼠可以免于饮食引起的下丘脑炎症

2.在注射瘦素时微生物剥夺增强pSTAT3信号通路

由于缺乏肠道微生物群的小鼠可以抵御饮食引起的下丘脑炎症，作者接下来确定这些小鼠是否也表现出了瘦素敏感性的增强。在体重匹配的CONV-R和Abx处理的小鼠中，血浆中瘦素和胰岛素水平没有差异。

但是，CONV-R小鼠进行10天Abx治疗后，ARC中由瘦素诱导的磷酸化STAT3(pSTAT3)水平增加。与Abx小鼠相似，与CONV-R小鼠相比，GF小鼠在注射瘦素后，ARC中pSTAT3表达也出现了增加。

在注射瘦素 (Lep)时，微生物衰竭会增强pSTAT3信号转导

3.功能性GLP-1R信号通路对于保护肠道菌群衰竭的小鼠免受饮食诱导的下丘脑炎症和改善瘦素敏感性是必需的

因为GLP-1具有抗炎和神经保护作用，且GLP-1与瘦素信号通路密切相关，据此作者假设，在肠道菌群衰竭的小鼠中，对饮食诱导的下丘脑炎症的保护作用及增强的瘦素反应可能是由GLP-1介导的。结果发现，喂食西方饮食1周后，Abx和GF小鼠循环中GLP-1水平高于CONV-R小鼠。

接下来，作者用Abx或安慰剂给予GLP-1R缺陷小鼠10天，并在给药的最后7天采用西方饮食法进行饲养。与安慰剂组小鼠相比，Abx治疗并不能保护GLP-1R缺陷小鼠免受饮食诱导的下丘脑胶质细胞增生。西方饮食喂养GLP-1R缺陷小鼠1周后，小胶和星胶数量仍然增加。

接着，通过皮下植入渗透泵短期给GLP-1R拮抗剂Exendin9-39 (Ex9-39)，在1周西方饮食喂养的GF WT小鼠中出现了饮食诱导的下丘脑胶质增多。与在GF小鼠中发现的相似，在Abx处理给予Ex9-39的小鼠中，也可以发现在ARC中小胶和星胶数量增加。

接下来，作者想知道Abx治疗是否提高了GLP-1R缺陷小鼠的瘦素敏感性。与Abx治疗诱导的WT小鼠瘦素敏感性增强形成对比，Abx治疗在西方饮食喂养的GLP-1R缺陷小鼠中没有增强瘦素反应。

此外，给1周西方饮食喂养的WT小鼠皮下注射Ex9-39，可以消除Abx治疗诱导的增强瘦素反应。在Ex9-39处理的小鼠中，Abx导致循环中GLP-1水平升高，但没有改变循环胰岛素水平。以上这些结果表明，肠道微生物群的剥夺可以防止饮食诱导的下丘脑炎症，并通过GLP-1依赖机制增强下丘脑瘦素反应。

功能性GLP-1受体(GLP-1R)信号在肠道菌群敲除的小鼠中对饮食诱导的下丘脑炎症和改善瘦素敏感性是必需的

4.星胶中GLP-1R的缺失降低了Abx介导的对饮食诱导下丘脑炎症的保护作用

为了确定GLP-1是否能直接作用于下丘脑的小胶质细胞或星形胶质细胞，作者首先检测了小胶质细胞和星形胶质细胞是否表达GLP-1R。发现有一部分下丘脑星形胶质细胞表达GLP-1R，但小胶不表达。为了确定星胶中的GLP-1R信号是否介导了抗炎作用，作者特异性敲低了星胶中GLP-1R。

接着，作者用Gfap-Glp1r-/-和对照小鼠采用安慰剂或Abx喂养西方饮食，发现Abx保护WT小鼠免受西方饮食诱导的下丘脑胶质增生。相反，星胶中GLP-1R的缺失减弱了Abx对星胶和小胶的作用。此外，虽然Abx在WT小鼠中导致小胶质细胞形态活性降低，但Abx处理Gfap-Glp1r-/-小鼠中没有改变小胶质细胞的形态。

综上所述，这些结果表明GLP-1可以作用于星形胶质细胞，减少早期饮食诱导的下丘脑炎症。

表达GFAP的细胞中GLP-1R的缺失降低了Abx介导的对饮食诱导下丘脑炎症的保护作用

结 论

科研人员发现，野生型(WT)小鼠肠道菌群衰竭的情况下，即无菌情况(germ-free，GF)和抗生素治疗(antibiotic，Abx)的小鼠中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平升高，并对饮食诱导的下丘脑炎症有保护作用，并可在喂食西方饮食时增强瘦素敏感性。

同时，作者利用GLP-1受体(GLP-1R)敲除小鼠和药理性抑制GLP-1R的WT小鼠中，证明了完整的GLP-1R信号通路是预防下丘脑炎症和提高瘦素敏感性的必要机制。

参考文献

Heiss CN, Mannerås-Holm L, Lee YS, Serrano-Lobo J, Håkansson Gladh A, Seeley RJ, Drucker DJ, Bäckhed F, Olofsson LE. The gut microbiota regulates hypothalamic inflammation and leptin sensitivity in Western diet-fed mice via a GLP-1R-dependent mechanism. Cell Rep. 2021 May 25;35(8):109163.

编译作者：Sheena（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）