杨琴 | 胜利油田中心医院检验科
王蓓蓓 | 胜利油田中心医院内分泌科
前 言
促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone ,TSH）为垂体分泌的激素，能够促进甲状腺的生长和激素分泌。其分泌受到多种因素例如年龄、性别、日节律、应激、禁食等影响。
TSH分泌高峰在晚23时至凌晨4时。TSH具有重要的生理作用，近几年的研究热点证实妊娠期TSH升高与后代智力水平之间存在负相关，因此，甲状腺功能检查已成为孕前常规检查。
本案例是一位进行常规孕前检查的护理人员，结果发现其TSH呈现波动升高，最高可达7.68μIU/m，2-3天后复查降至正常。经更换监测方法、再次复查后仍存在上述规律。在排除了其他因素后分析发现，其TSH波动与睡眠剥夺（夜班）存在密切相关。
睡眠剥夺（sleep deprivation）一词起源于对持续/连续工作状态导致的睡眠缺失的描述，后来逐渐发展成为一个独立的概念，具体指人因环境的或自身的原因丧失了所需要的睡眠量的过程和状态。目前睡眠对甲状腺功能影响的研究鲜有报道。
案例经过
患者女，27岁，护士，2020年8月20日于孕前检查发现TSH 6.023μIU/mL（参考范围：0.35-4.94），FT3、FT4水平正常，考虑亚临床甲减不除外，因其在备孕期，依据中国医学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南，建议给予优甲乐补充治疗，TSH水平下降后妊娠。
但因未测定甲状腺抗体，在首次抽血3天后对患者进行甲状腺抗体检测：甲状腺过氧化物酶抗体（antithyroid peroxidase antibodies, TPO-Ab）0.30IU/mL，甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibodies, TG-Ab）<0.90IU/mL，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）5.91ng/mL，均在正常范围内，同管血复查TSH水平为3.72μIU/mL。
临床医生与检验科进行沟通，并除外患者服用生物制剂、激素等药物。检验科再次对上述两管血样进行复测，结果无异议（表1），因此建议患者继续观察。
1月后患者再次复查甲功三项示TSH7.56μIU/mL，3天后复查TSH4.358μIU/mL。同时进行垂体磁共振、甲状腺超声检查，未见异常。
在除外其他干扰因素后。综合分析几次抽血时间，其中TSH升高的两次均为下大夜班，而甲功正常的两次均为前一天上白班时抽血检查的结果。
因此在2020年11月1日再次完善内分泌激素测定，分别抽取白班时8点、10点、16检测皮质醇及促肾上腺皮质激素。11月4日大夜班结束日抽取0点、8点、10点、16点血样（见表1）。
所有甲状腺功能、皮质醇及ACTH均采用罗氏电化学发光检测仪检测，并使用雅培电化学发光检测仪复测（见图2）。检查结果如下：
图1患者非夜班和夜班甲状腺功能比较
表1患者非夜班及夜班甲状腺功能及皮质醇、ACTH曲线变化
图2患者夜班时两种不同仪器检测TSH的比较
注：雅培TSH参考值范围：0.35-4.94μIU/mL；罗氏TSH参考值范围：0.27-4.2mIU/L。
案例分析
临床分析：
亚临床甲状腺功能减退缺乏明显的临床症状，其诊断更多的依据辅助检查。流行病学研究显示，亚临床甲状腺功能减退的患病率为4%-20%[1]。而在日常门诊接诊工作中，医生在开具甲功检验时并不常规进行睡眠状态的询问。
本病例为青年女性，无怕冷、乏力、心慌、食欲减退、便秘等症状，行常规孕前检测发现TSH升高，且高于妊娠参考范围上限。因备孕进一步完善甲状腺抗体检测时进行甲功复测发现了TSH的波动性变化。
促甲状腺激素（TSH）是垂体分泌的激素，TSH的分泌主要受下丘脑激素促甲状腺激素释放激素（Thyrotropin releasing hormone,TRH）的刺激和甲状腺素的反馈抑制，皮质醇也可以通过调节促甲状腺素细胞上的TRH受体影响TSH分泌，
白细胞介素-1（Interleukin-1,IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α,TNF-α）也对其分泌有一定的调控作用，另外，生理性的因素如年龄、性别、日节律、应激、禁食等通过作用于中枢神经系统调节下丘脑激素量，以调节TSH分泌的多种神经递质包括多巴胺、内源性阿片肽和神经肽等。
睡眠剥夺是一种典型的内源性应激源，机体对内源性应激源的作用主要通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统分泌的应激激素来调节并完成对应激的适应。
本研究为针对护理人员进行的研究。吉林大学第一医院医务人员体检数据显示，在1278名医院职工中，甲状腺激素FT3、FT4水平正常，仅TSH升高的检出率最高，为9.47%[2]。
解放军63600部队医院医务人员甲状腺功能检测结果显示，亚临床甲减的患病率为17.85%，其中女性高于男性（p<0.05），护士高于医生（p<0.05）[3]。
此外，多家医院均对医务人员进行甲状腺功能的检测，亚临床甲减的患病率均在10%左右[4-5]。但这些研究中对于受试者睡眠采集状态未做描述，推测是否因睡眠剥夺导致结果偏倚。
检验分析：
TSH主要是由腺垂体嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白激素，其生理功能是刺激甲状腺的发育，合成和分泌甲状腺激素；检测促甲状腺激素是临床上诊断原发性甲状腺功能减退症的最灵敏指标，对甲状腺功能紊乱及病变部位诊断有很大价值。
样本要求：血清0.4mL、冷藏（2~8°）同其他垂体激素一样,TSH也呈脉冲式释放。在人类，2-6小时释放1次，TSH的分泌还具有昼夜节律性，夜间TSH脉冲分泌的频率减小，振幅增高，所以夜间TSH的分泌多于白天。
研究显示，晚23时至凌晨4时TSH的分泌最为活跃，上午9时至12时分泌最少。甲亢、Cushing综合征、抑郁症等均可损害患者的昼夜节律。
常见的TSH升高性疾病包括：1. 原发性甲状腺功能减退症;2. 亚急性和损伤、破坏性甲状腺炎修复期;3. 甲状腺功能正常病态综合征恢复期;4.TSH抗体;5.TSH分泌瘤;6. 甲状腺激素抵抗综合征等。
在本例中，TSH的测定方法，室间及室内质控均符合要求，并对甲功测定的常见干扰因素进行排除，发现疑问后主动与临床医师进行沟通，最终确定为睡眠状态改变导致的TSH水平波动性升高。
知识拓展
随诊检验手段的进步，TSH对于甲状腺疾病诊断的敏感性及特异性均较高，但是仍需要排除其他原因导致的TSH升高，主要包括：
1、自身抗体的存在可导致假阳性率升高；2、低T3综合征的恢复期，TSH水平可有一定程度的升高；3、肾功能不全状态，研究表明10.5%的慢性终末期肾病患者伴有TSH的升高；4、环境因素，例如长时间暴露于寒冷条件；5、糖皮质激素缺乏等因素。
本案例对患者的皮质醇等指标进行了测定，皮质醇是人体应激时主要变化的激素。
张亚晶[6]等进行基础研究，对60只睡眠剥夺SD大鼠测定ACTH、TSH、皮质醇的变化。研究显示ACTH在睡眠剥夺3天时达到高峰，TSH在睡眠剥夺5天时达到高峰，皮质醇亦在睡眠剥夺5天时达到高峰。之后逐渐降低。
这表明，睡眠剥夺造成的应激性刺激，能够激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，并刺激相关激素分泌，且随着剥夺程度及时间的变化，分泌水平呈波动性变化。
董作亮[8]等将30只Wistar大鼠进行连续6天的睡眠剥夺，检测甲功水平，结果显示，睡眠剥夺组大鼠TT3水平明显升高，TT4、FT4水平明显降低，但TSH、TPO-Ab、Tg-Ab水平无明显变化。
这可能与研究者未能进行连续抽血检测上述激素水平的曲线变化，而TSH等激素水平在睡眠剥夺6天后已逐渐回落至正常水平相关。
亚临床甲状腺功能减退症有其年龄及性别发病规律。全世界报道的患病率为4~20%，中国报道的患病率为0.9~20.1%[7-9]。
聂鑫等[10]对四川华西医院体检结果分析发现四川成都亚临床甲减的患病率为15.7%，而山东40岁以上社区人群患病率为7.4%[11]，泉州地区报道的患病率为3.9%，三个地区的患病率差别较大，除了常规碘营养状态对甲状腺功能的影响外，不同地区夜生活状态及采血前的睡眠状态对甲功的影响仍需要进一步研究。
案例总结
本案例为一名育龄期女性，为甲状腺疾病高发人群。甲状腺功能测定中发现TSH呈现波动性升高，经完善相关辅助检查并排除常见影响因素后，确定为睡眠剥夺造成的TSH升高。
通过该案例的总结学习，提示我们在进行内分泌激素测定时，如果结果存在异常，需要对患者的生活方式、临床表现等多方面进行询问，并结合激素的分泌特征及时限合理安排抽血时间，以减少相关因素对结果的影响。
2013年ETA指南建议，对TSH升高的研究需要进行反复测量以建立可靠的诊断，最好是在一天的同一时间抽取血液，以建立血清TSH的代表性基线，将其概念化为个人的“TSH设定值”。
结合本例及指南建议，我们已开展睡眠剥夺人群及非夜班人群甲状腺功能及形态的前瞻性队列研究，以进一步研究睡眠状态对甲状腺功能变化的影响。
专家点评：
该病例体现了在临床中发现问题，经过检验临床多方沟通，抽丝剥茧确定病因的过程，是一个很好的临床案例，并且对下一步的工作具有一定的指导意义，也提示我们在临床工作中发现不能解释的检验结果，需要与检验科等辅助科室就进行多方面的沟通协作。
（胜利油田中心医院内分泌科主任赵连礼）
【参考文献】
[1]Lang X，HouX, Shangguan F,et al. Prevalence and clinical correlates ofsubclinical hypothyroidism in first-episoderug-native patients withmajor depressive disorder in a large sample of Chinese[J] JAffectDisord,2020,263:507-515.
[2]杨馥宁,赵滨,王胜,等.医务人员体检人群甲状腺功能筛查结果分析.中国实验诊断学,2017,21(04):665-668.
[3]丁伟,严乃富,周洋.某院医务人员甲状腺功能检测结果分析.医学信息,2019,32(19):127-129.
[4]张绍果,张洪君,王群,等.我国医护人员甲状腺疾病现况研究进展.护理研究,2015,29(28):3473-3475.
[5]邵凤.某基层医院医务人员甲状腺功能指标分析.检验医学,2016,31(03):240-242.
[6]张亚晶,卢才义,高磊.睡眠剥夺对大鼠血清促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素及皮质醇的影响[J].中华老年多器官疾病杂志,2009,8(01):61-64.
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[10]聂鑫,李科成,丁霏,等.四川成都地区成年人亚临床甲状腺功能减退症患病率调查及其尿碘水平分析[J].国际检验医学杂志,2020,41(06):721-723.
[11]孙宇,梁凯,马泽强,等.山东省40岁以上社区人群亚临床甲状腺功能减退症的流行病学研究[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(07):601-603.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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