网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

李金秀等揭示滑膜肉瘤新形成机制

0
分享至

责编 | 兮

滑膜肉瘤(Synovial Sarcoma)一种多发于青少年时期恶性软组织肿瘤,是由于t(X;18) (p11;q11) 染色体易位引起的,表现为第18号染色体SS18基因与X染色体滑膜肉瘤断点基因SSX融合形成新的SS18-SSX基因【1,2】

SWI/SNF复合物介导ATP依赖的染色质重塑过程是调控基因表达的重要方式,先前研究证明该复合物发生突变与肿瘤形成相关,因此SWI/SNF作为癌症治疗的靶点被广泛关注。SWI/SNF复合体包含三个成员——CBAF,PBAF以GBAF (ncBAF) 【3】。SS18是SWI/SNF复合物的组成部分,存在于CBAF和GBAF中。之前的研究显示,滑膜肉瘤中SS18-SSX竞争结合野生型SS18从而影响抑癌基因SMARCB1蛋白参与到CBAF中进而导致其发生降解,而这种包含SS18-SSX的CBAF复合物参与癌基因表达,最终导致肿瘤发生【4】。近期多篇研究报道显示,靶向GBAF特异的组成成分BRD9可以起到抑制滑膜肉瘤细胞活性【5,6】。然而,SS18-SSX是否结合到GBAF中并参与癌症形成,尚未研究清楚。

2021年6月2日,美国犹他大学Huntsman癌症研究中心Kevin B. Jones团队和 Bradley R. Cairns团队(李金秀博士为第一作者)合作在 Cancer Discovery上发表文章A role for SMARCB1 in synovial sarcomagenesis reveals that SS18-SSX induces canonical BAF destruction利用小鼠模型揭示SS18-SSX与SMARCB1蛋白共同存在于CABF复合体中并且SS18-SSX结合导致CBAF降解,从而导致滑膜肉瘤细胞中PBAF和GBAF比重增加,为治疗该疾病提供新的思路。

该研究通过在小鼠腿部特异性表达人的SS18-SSX基因建立小鼠滑膜肉瘤模型,同时建立了条件性敲除SMARCB1基因的小鼠模型,并通过病理切片,RNA-seq和ChIP-seq证明条件性敲除SMARCB1小鼠形成的肿瘤无论是病理角度还是基因表达模式上都不同于SS18-SSX引起的滑膜肉瘤。当在条件性敲除SMARCB1小鼠中表达SS18-SSX时会导致更加恶性肿瘤发生,并且更倾向发生肺转移,说明SMARCB1在滑膜肉瘤癌症发生中起决定性作用。随后他们在滑膜肉瘤细胞系中进行IP配合梯度密度离心以及体外重组表达CBAF复合物的方法证明SS18-SSX与SMARCB1同时存在于CBAF复合物中,进一步证明了SMARCB1在SS18-SSX存在的CBAF复合物中行使作用,从而影响滑膜肉瘤癌症发生。

CBAF是SWI/SNF中丰度最高的复合物,但该研究发现相对于其他癌症细胞系,滑膜肉瘤细胞系以及小鼠滑膜肉瘤组织中CBAF复合物比例降低,PBAF和GBAF作为主要的SWI/SNF复合物存在。进一步的研究发现,体外过表达SS18-SSX导致CBAF相关蛋白下调,而在滑膜肉瘤细胞系中抑制SS18-SSX的表达能够恢复CBAF特异蛋白水平,证明SS18-SSX结合导致CBAF复合物降解。该研究阐述了滑膜肉瘤形成机制,为该疾病治疗提供新的方向。

原文链接:

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/05/20/2159-8290.CD-20-1219

参考文献

1. Clark, J., et al., Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma. Nature Genetics, 1994. 7(4): p. 502-508.

2. Skytting, B., et al., A Novel Fusion Gene, SYT-SSX4, in Synovial Sarcoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 1999. 91(11): p. 974-975.

3. Mashtalir, N., et al., Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell, 2018. 175(5): p. 1272-1288 e20.

4. Kadoch, C. and G.R. Crabtree, Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell, 2013. 153(1): p. 71-85.

5. Brien, G.L., et al., Targeted degradation of BRD9 reverses oncogenic gene expression in synovial sarcoma. eLife, 2018. 7.

6. Michel, B.C., et al., A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation. Nature Cell Biology, 2018. 20(12): p. 1410-1420.

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐
男演员冼峻生车祸身亡!又高又帅,曾和baby、黄轩合作,家人发声

男演员冼峻生车祸身亡!又高又帅,曾和baby、黄轩合作,家人发声

舆情第一线
2024-11-21 17:36:06
电商终于要黄了?国家新政三板斧出台,实体经济离复燃已不远!

电商终于要黄了?国家新政三板斧出台,实体经济离复燃已不远!

阿裤趣闻君
2024-11-22 09:24:09
巨头宣布:大规模裁员!

巨头宣布:大规模裁员!

FM93浙江交通之声
2024-11-23 12:41:27
职业中学美女老师出轨学生,高颜值照片曝光,该校学生披露大量隐情

职业中学美女老师出轨学生,高颜值照片曝光,该校学生披露大量隐情

趣笔谈
2024-11-23 10:26:23
中国恢复对日免签,日本反应热烈

中国恢复对日免签,日本反应热烈

参考消息
2024-11-23 18:10:12
大动作!申花下赛季外援配置大换血,已砸重金搞定两笔重量级签约

大动作!申花下赛季外援配置大换血,已砸重金搞定两笔重量级签约

小海要说球
2024-11-23 18:31:16
恩波负责人想和王宝强协商,称20多年来俱乐部投入超1亿多

恩波负责人想和王宝强协商,称20多年来俱乐部投入超1亿多

素素娱乐
2024-11-23 10:03:20
开战了!特朗普党羽对阵LGBT议员

开战了!特朗普党羽对阵LGBT议员

微能量
2024-11-23 14:25:34
凯恩打破哈兰德保持的德甲50球最快纪录,仅用43场比赛

凯恩打破哈兰德保持的德甲50球最快纪录,仅用43场比赛

直播吧
2024-11-23 06:26:23
名记讲林诗栋遭逆转原因!张本智和惺惺相惜,主动拥抱安慰石头

名记讲林诗栋遭逆转原因!张本智和惺惺相惜,主动拥抱安慰石头

三十年莱斯特城球迷
2024-11-23 19:09:50
54岁李嘉欣英国喝下午茶,穿皮草贵气十足,颜值回春一点不显老

54岁李嘉欣英国喝下午茶,穿皮草贵气十足,颜值回春一点不显老

南城无双
2024-11-22 00:45:20
下周一,A股或将迎来大级别的下跌?

下周一,A股或将迎来大级别的下跌?

明心
2024-11-23 09:05:02
外省民警进浙江把企业家带走勒索!谁能忍得了?直接公诸于众

外省民警进浙江把企业家带走勒索!谁能忍得了?直接公诸于众

大风文字
2024-11-22 10:03:23
美国还敢打贸易战?12月1日,中方将全面断供

美国还敢打贸易战?12月1日,中方将全面断供

趣说世界哈
2024-11-22 20:05:02
哈登22+6+9 福克斯29+7+7 小萨24+15 快船力擒国王迎4连胜

哈登22+6+9 福克斯29+7+7 小萨24+15 快船力擒国王迎4连胜

直播吧
2024-11-23 13:54:53
王健林王石预言应验!别急了卖房,2025年的房价,要变天了!

王健林王石预言应验!别急了卖房,2025年的房价,要变天了!

巢客HOME
2024-11-22 09:45:02
天天一个苹果,老人孩子相继确诊癌症?医生告诫:4个错误别再犯

天天一个苹果,老人孩子相继确诊癌症?医生告诫:4个错误别再犯

今日养生之道
2024-11-23 19:15:20
降温超16℃,今冬首场寒潮携暴雪来袭!将影响超25省份

降温超16℃,今冬首场寒潮携暴雪来袭!将影响超25省份

新京报
2024-11-23 15:16:37
制片人晒王宝强转账记录:农夫与蛇、贪得无厌

制片人晒王宝强转账记录:农夫与蛇、贪得无厌

观察者网
2024-11-22 09:34:22
500枚洲际导弹蓄势待发,乌成首个挨炸国家,俄已亮出真正红线

500枚洲际导弹蓄势待发,乌成首个挨炸国家,俄已亮出真正红线

白虎堂
2024-11-22 01:22:18
2024-11-23 21:23:00
BioArt
BioArt
探索生物艺术之奥秘
5409文章数 18381关注度
往期回顾 全部

科技要闻

华为徐直军首谈鸿蒙生态是什么

头条要闻

特朗普提名财长 对方曾明确提出将关税"武器化"观点

头条要闻

特朗普提名财长 对方曾明确提出将关税"武器化"观点

体育要闻

比德十一年,效果拉满,过程危

娱乐要闻

德云社人事大变动!烧饼担任副总

财经要闻

钟睒睒的“愤怒”,谁能消解?

汽车要闻

对话张纯伟:80万!捷途立了一个新Flag

态度原创

教育
旅游
数码
房产
公开课

教育要闻

四川绵阳南山中学,2024届月考,求直线l方程

旅游要闻

吉林长春:机器狗上岗 服务雪场游客

数码要闻

漫步者花再 Zero Clip 耳夹耳机开售,首发 359 元

房产要闻

丁村迎来大动作!首宗、百亩城更宅地挂出!楼面价2367元/㎡!

公开课

一块玻璃,如何改变人类世界?

无障碍浏览 进入关怀版