E先生，39岁，到精神健康(MH)诊所就诊，他几乎每天都有情绪低落、缺乏兴趣、食欲不振、睡眠困难、无法集中精力从事日常活动、精力和动力不足、有负罪感。他被诊断为重度抑郁症，并同意接受舍曲林，其滴定量可达100mg/d。
4周后的随访中，E先生报告可以耐受舍曲林100mg/d，他的情绪略有改善，已经开始恢复以前的爱好，并努力坚持每天吃两顿饭。他觉得睡眠没有变化。他询问加大舍曲林的剂量是否会改善他的症状。
作为临床医生，你有什么建议?
对于对治疗无反应或部分反应的患者，临床医生应该考虑将抗抑郁药物剂量提高到甚至超过FDA批准的最大剂量。这种做法假定，抗抑郁药的效果取决于剂量。然而，根据我们对现有文献的回顾，这一建议在临床实践中得到了模棱两可的支持。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
Adli等人评估了3类研究：难治性抑郁症患者接受高剂量治疗的研究，比较剂量研究以及抗抑郁药物的治疗药物监测(TDM)研究；用于评估中等剂量抗抑郁药物治疗失败后加大剂量的有效性。
他们得出结论，SSRIs表现出一种平坦的剂量依赖模式，即将剂量增加到最低有效剂量(MED)以上不会提高疗效，但会导致更多的不良反应。由于MED治疗可抑制70%的5-羟色胺再摄取，并且治疗效果仅比中等剂量稍差，因此作者建议，对于那些其他标准治疗方案(如强化治疗)失败的患者，可以保留较高剂量的治疗。
Ruhe等评价了8项随机对照试验和3项系统分析，这些研究调查了SSRIs的剂量增加，包括帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。作者指出，所有纳入的研究都存在方法学上的局限性。其中一项研究显示，当分析中排除了因不良反应而导致的退出时，剂量增加具有潜在益处。他们确定，随着剂量的增加而提高疗效的证据是不确定的；然而，剂量的增加无疑导致了更多的不良反应。
Hieronymus等在对成年抑郁症患者的大型研究分析中发现，研究所选的SSRI（西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林）具有剂量依赖模式。所有公司资助的、急性期、安慰剂对照的固定剂量药物试验都包括在该分析中。共纳入2859例患者：600例患者接受西酞普兰治疗(10-60mg/d)；1043例患者接受帕罗西汀治疗(10-40mg/d)；481例患者接受舍曲林治疗(50-400mg/d)；735名患者接受了安慰剂。
根据这些药物的剂量曲线，他们进一步将SSRIs分为“低”剂量和“最佳”剂量。对于西酞普兰，10-20mg/d被认为是较低的剂量，而40-60mg/d被认为是最佳剂量。对于帕罗西汀，10mg/d是低剂量，而20mg/d、30mg/d和40mg/d被认为是较佳剂量。对于舍曲林，50mg是较低的剂量，其他剂量(100、200和400毫克/天)是最佳剂量。
作者的结论是，低剂量时，这些抗抑郁药的疗效优于安慰剂，但劣于高剂量。有趣的是，他们认为当达到稳定剂量-反应关系时，帕罗西汀为20mg/d，西酞普兰为40mg/d，舍曲林为100mg/d。该研究的局限性之一是缺乏关于高剂量和低剂量耐受性的信息。
其他抗抑郁药
Adli等发现一项高剂量研究和几项比较研究，支持文拉法辛具有合理耐受程度的剂量-反应关系，但没有评估米氮平的相关研究。安非他酮的唯一固定剂量研究不支持剂量-反应关系。
作者还得出结论，可能有证据支持大剂量三环和四环抗抑郁药(分别为TCAs和TeCAs)。尽管缺乏证明TCAs和TeCAs剂量依赖性的直接临床数据，但基于比较剂量和TDM研究的数据，作者支持阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林和马普替林的剂量递增。
作者敦促在解释和应用TDM研究结果时要谨慎，因为每种药物的药效学——如线性、曲线或不相关——可能是不同的，这表明存在目标治疗剂量范围。
重要的注意事项
在评估抗抑郁药的剂量-反应关系时，不同个体的药代动力学和药物遗传特性的差异可能是造成不同结果的原因。细胞色素P450酶(主要是CYP2D6和CYP2D19)的遗传多态性，已被证明直接影响抗抑郁药的血药浓度。
根据患者的表型表现，如弱、中等、广泛(即正常的)或超代谢者，使用相同剂量的特定抗抑郁药可能会导致治疗有效、无效或毒性。对于治疗指数较较窄的TCA等抗抑郁药，药代动力学和药物遗传特性的差异具有更大的影响效应。
在批准的剂量范围内递增
在FDA批准的剂量范围内，抗抑郁药剂量增加与疗效之间的关系，很少有高质量的相关研究。对于超过FDA批准剂量的处方，目前很少甚至没有相关建议。然而，在临床实践中，医生可以根据之前患者病例的轶事证据，考虑在允许剂量范围内增加剂量。
考虑相关的药代动力学参数和患者的个体药物遗传因素，可以进一步指导临床医生和患者就剂量增加至或超出FDA批准剂量作出明智的决定。
案例后续
在审查了抗抑郁药剂量增加的证据和E先生的病情进展后，MH药剂师建议精神科医生将E先生的舍曲林增加到150mg/d，并进行密切监测。
参考文献
1. Adli M, Baethge C, Heinz A, et al. Is dose escalation of antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A systematic review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255(6):387-400.
2. Ruhe HG, Huyser J, Swinkels JA, et al. Dose escalation for insufficient response to standard-dose selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder. Bri J Psychiatry. 2006;189:309-316.
3. Hieronymus F, Nilsson S, Eriksson E. A mega-analysis of fixed-dose trials reveals dose dependency and a rapid onset of action for the antidepressant effect of three selective serotonin reuptake inhibitors. Transl Psychiatry. 2016;6(6):e834. doi: 10.1038/tp.2016.104
4. Nassan M, Nicholson WY, Elliott MA, et al. Pharmacokinetic pharmacogenetic prescribing guidelines for antidepressants: a template for psychiatric precision medicine. Mayo Clin Proc. 2016;91(7):897-907.
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