Nature：电化学双阳离子池策略合成氮丙啶类化合物

　　氮丙啶类化合物是一种非常重要的生物医药及农业化学品的中间体。目前人们已经开发了多种方式来合成这种化合物，但是仍然有很多种氮丙啶类衍生物不能有效的合成。当前在合成化学领域，最“直接”的合成氮丙啶的方式是通过烯烃与胺基化合物的氧化偶联，生成的产物是氮丙啶和氢气。但是这种方法需要非常高的活化能（通常大于30 kcal/mol)，高活化能限制了氮丙啶的合成产率，并且使得合成是一个高能耗的过程。理论上，氮丙啶的形成可能与化学氧化剂的猝灭有关，而不是与氢气的形成有关。然而，足以使氮丙啶化作用实现的氧化剂往往与大多数胺类化合物和许多其他类型的官能团不兼容。因此，尽管氮丙啶在生物医药等领域的重要性，目前任然缺乏将烯烃转化为氮丙啶的通用策略。原则上，将烯烃转变为双亲电试剂可以充分利用胺基的亲核性，有可能建立一种新的氮丙啶衍生物合成策略。但是如何将烯烃转变为双亲电试剂又成为一大挑战。

　　美国威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens教授团队使用噻蒽介导的电化学方法将烯烃转变为介稳态双阳离子物种（双阳离子池策略），然后在碱的作用下促进胺基和双阳离子的偶联合成氮丙啶衍生物。该工作以题为“Aziridines by coupling amines and alkenes via an electro-generated dication”发表在《Nature》上。

　　【反应的可行性验证】

　　使用4-苯基-1-丁烯，噻蒽验证反应的可行性。三氟乙酸作为正式氧化剂，六氟磷酸四正丁基铵作为电解质，乙腈作为溶剂。通电后，反应溶液中出现了两种烯烃-噻蒽加合物，其中一种为1：1加合的形式，另一种为1：2加合的形式，二者比例为3：1。当使用的电参数为3.7 mA电流，4 V电压时，两种烯烃-噻蒽加合物的总产率为80%左右。研究表明，这两种加合物对空气有较小的敏感性，同时对额外加入的过量水有一定耐受性。在该混合物中加入苄胺，使用碳酸铯为碱，可以产生相应的氮丙啶衍生物，产率为86%，同时反应结束后可以有98%左右的噻蒽重新生成。重要的是，实验中所使用的合成装置非常简单，仅仅使用便宜的DC直流电源以及碳电极即可，使用的各种添加剂如噻蒽，三氟乙酸，碳酸铯等也是便宜易得的原料。

　　图1. 合成策略示意图

　　图2. 合成中间体及反应产率

　　【底物适用性】

　　接下来对这一氮丙啶合成底物的适用性进行了探索。实验中使用端烯1-辛烯作为模型烯烃，并使用了多种商业可获得的价格便宜的一级胺化合物进行反应。结果显示，使用该氮丙啶合成方法，无论是饱和烷基胺类，还是不饱和或者含有杂环的胺类，均可以较好的产率获得相应的氮丙啶类化合物。其中，含有烯烃和炔烃的胺同样可以用于合成氮丙啶衍生物，而且这种胺在使用传统合成方法的情况下难以获得相应的氮丙啶类化合物。同时，含有杂环的胺由于可以使金属催化剂中毒而也难以使用传统偶联方法获得氮丙啶。由此可见，该方法显示了非常好的官能团兼容性。

　　使用苄胺作为模型化合物，同样对烯烃类型的兼容性进行了摸索。与胺类相似，该方法同样显示了对烯烃官能团的高度兼容性。无论是饱和取代基的端烯还是带有杂环的端烯，该方法均可以较高产率合成相应的氮丙啶类化合物。

　　图3. 底物适用性探索

　　【实际应用】

　　使用新的电化学制备氮丙啶化合物的方法，可以精简多个药物中间体的合成路线。例如，使用该方法，作者只需一锅法就以83%的产率合成了用于合成药物5-HT1B，5-HT2A和D2受体抑制剂的中间体，而使用传统方法合成该中间体的产率仅有17%。另外，结合流动化学技术，该方法可以快速高效克级量合成某些有机中间体，可用于后续开环合成更丰富的化合物。同时，作者也对这一电化学方法做了初步的延伸，在烯烃-噻蒽加合物阶段加入不同的亲核试剂例如过量胺类，卤素，或者氰基，可以分别获得二胺基化合物，二卤代物，不饱和氰基化合物等。

　　图4. 电化学方法的实际应用

　　【机理研究】

　　作者也对反应的机理进行了探索。在反应过程中，噻蒽分子首先在阳极被氧化，失去一个电子转变为自由基阳离子，此时一部分自由基阳离子可以发生歧化反应，转变为双阳离子，该双阳离子与烯烃发生加成反应，形成1：1的加合物。另一部分自由基阳离子直接与端烯发生加成反应，形成烯烃-噻蒽加合物，自由基转移到端烯带有取代基的碳原子上，随后该自由基与另一分子噻蒽自由基阳离子结合，形成1：2加合物。

　　图5. 反应机理

　　总结：该工作通过噻蒽介导的电化学方法实现了氮丙啶衍生物的高效合成。该方法对于烯烃及胺底物的不同取代基具有非常广泛的适用性。同时也可以方便快捷的合成多种药物中间体，表明这种方法在医药领域具有巨大的应用潜力。但该方法仍然有其固有缺陷，即它只适用于端烯，对于非端烯，文章中并没有提到使用此方法合成相应的氮丙啶类化合物是否可行，或许这是氮丙啶类衍生物合成技术发展过程中下一步要克服的问题。但无论如何，这项工作为我们提供了合成氮丙啶类化合物的一种强有力的武器，也为合成技术的发展提供了更多机会和启发。

　　全文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-03575-3

　　来源：高分子科学前沿

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