刺突蛋白RBD区域是新冠病毒的重要靶标，单克隆抗体与ACE2肽段都可能阻断病毒受体结合，降低感染风险。然而小分子抑制剂相较于多肽、蛋白质，具有更好的生物相容性、溶解性，稳定性较高，生产成本也较低。近日，Biophysical Journal上的一项研究指出了两种潜在的小分子化合物可阻断RBD-ACE2结合及其作用机制。
研究者基于之前实验发现的具有潜在抗病毒活性的化合物，利用分子对接技术发现尼洛替尼、SSAA09E2与ACE2-RBD复合体结合口袋具有最高亲和性，主要通过氢键、非键相互作用、π-π堆积等，尼洛替尼对接得分为-8.34kcal/mol，而SSAA09E2则为-8.04kcal/mol，具有潜在干扰ACE2-RBD结合的能力。
对ACE2-RBD蛋白复合体以及结合药物的三元复合体进行分子动力学模拟，分析蛋白质的稳定性及动态构象。RMSD、RMSF分析表明药物分子并不会明显改变ACE2蛋白的稳定性，但药物可以诱导单个氨基酸残基如Gln380到Asn397区域的明显改变，Arg393是ACE2-RBD的关键结合位点，药物结合导致结合自由能下降，不利于结合。此外，SSAA09E2还导致RBD结构不稳定，C端His519-Gly526区域出现较大波动。
由于氢键在蛋白质-蛋白质相互作用中发挥主要作用，在SSAA09E2存在情况下，蛋白间形成更多氢键，而尼洛替尼则削弱了结构的完整性。SSAA09E2诱导ACE2-RBD复合体His34-Tyr453、Asp38-Tyr449关键残基距离缩短，相反尼洛替尼导致残基距离增加。综上，SSAA09E2使ACE2-RBD相互作用更为紧密，而尼洛替尼干扰ACE2-RBD结合。
利用主成分分析探究ACE2-RBD主要的运动机制，发现SSAA09E2通过影响局部动力学，特别是ACE2界面远端残基和环区，而尼洛替尼则是诱导不同蛋白的大尺度构象改变。
来源：cellpress
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
