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可导致表面抗原减少,欧肝会阐述,乙肝STOPS™分子作用机制

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目前,美国临床阶段生物制药公司(Aligos Therapeutics)正有四种和现有方法作用机理截然不同的乙肝在研新药,其中一种主要基于HBV S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS™分子 )ALG=010133(I期)。在本届欧肝会中,研究人员介绍了这种新作用机制对乙肝病毒的影响。

可导致表面抗原减少,欧肝会阐述,乙肝STOPS™分子作用机制

研究人员介绍,要想实现慢性乙肝功能性治愈目标,就需要清除血清乙肝表面抗原(HBsAg)。我们开发了一系列单链寡核苷酸,其中包含名为STOPS™分子的新型化学物质,这一系列化学物质可以在体外显著降低HBV感染肝细胞所产生的乙肝表面抗原水平。这项研究进展,主要为了阐明STOPS分子导致表面抗原水平减少的机制。

我们使用了Lipofectamine RNAiMAX转染试剂,将STOPS和siRNA转染到含有整合的HBV基因组的HepG2.2.15 细胞中。 HepG2.2.15细胞裂解物中,结合STOPS的蛋白质使用亲和色谱法、串联质谱法和人类蛋白质组数据库的搜索方法进行鉴定。

我们使用了徕卡SP6(Leica)显微镜,来观察细胞中荧光团标记的ALG-10000。使用ELISA和蛋白质印迹法,对表面抗原和其他HBV蛋白进行定量。使用核酸定量技术(Quantigene)和实时聚合酶链反应测定法,对HBV核酸进行定量。

结果表明,STOPS分子ALG-10000,在化学修饰的寡核苷酸筛选中,被鉴定为具有减少HepG2.2.15细胞所产生的乙肝表面抗原能力。ALG-10000还可以抑制原代人肝细胞中的HBV感染。除了减少乙肝表面抗原产生,ALG-10000还可以降低HepG2.2.15细胞中HBV e抗原、HBV聚合酶、核心蛋白、总HBVDNA和分泌的rcDNA的水平。

ALG-10000定位于细胞质,但没有与乙肝表面抗原显著共定位或结合,这表明STOPS通过宿主编码基因起作用。我们鉴定了在RNA加工、翻译和蛋白质折叠/降解中起作用的五种宿主蛋白与ALG-10000结合:SRSF1、HNRNPA2B1、GRP78、RPLP1和RPLP2(上图来源:2021年欧肝会上,研究人员阐述STOPS对表面抗原减少机制)。

通过沉默靶向这些宿主因子的RNA,降低了乙肝表面抗原水平和其他已知受STOPS影响的HBV分子水平。最后,我们在细胞中引入ALG-10000或敲低GRP78、RPLP1和RPLP2,导致乙肝表面抗原泛素化和蛋白酶体介导的乙肝表面抗原降解增加。研究人员给出的结论是,基于STOPS的一系列化学物质,它们通过隔离HBVRNA加工、翻译和蛋白质降解所需的特定宿主蛋白质,从而减少乙肝表面抗原的产生(PO-1305)。

小番健康结语:这是Aligos公司在研乙肝新药ALG-010133的主要作用机制,即S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)分子。介绍这种和以往核苷(酸)类似物(NAs)或干扰素(IFN)作用机制完全不同的新方法,旨在说明,以这种方法开发出的一系列含有STOPS化学物质,可以在体外观察到,显著降低HBV感染肝细胞产生的乙肝表面抗原水平。

目前,基于这种新机制S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS™ 分子)的在研乙肝新药ALG-010133已完成 I期在健康志愿者的第1部分和第2部分研究,正在慢性乙肝患者中进行第3个部分评估中。

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