兽药制剂的生产工序对药效的影响

兽药多是以预混剂、散剂、可溶性粉剂、颗粒剂、片剂、粉针剂等为代表的口服剂型为主。这些剂型具有一个共同的特征，那就是：都是固体制剂。那么，固体制剂在加工过程中，会有许多因素可使多晶型药物发生晶型改变。对那些以多种晶型存在，且不同晶型药效差别较大的药物，药品开发时必须研究和弄清各种因素(包括单因素和复合因素) 对晶型的影响！以此，优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎的时间和温度、粘合剂、崩解剂、矫味剂及生产储存温湿度等工艺条件，从而最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化的不稳定晶型的产生，制定相应操作规范。并同时对药物生产的终产品，进行晶型分析和鉴定，以确保下线和出厂兽药产品的药效。

从药物原料到固体制剂成品，生产需要经历多道加工工序，比如说原料精制、烘干、粉碎、过筛、制粒和压片等。这些加工工艺，都可能会使药物晶型发生改变。药物晶型的改变，一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化；另一方面，由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度、甚至药理作用等存在差异，会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收、分布与代谢发生显著改变，进而影响生物利用度，直至影响兽药产品治疗的有效性。所以，熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响，对于控制兽药产品质量、保证疗效，具有非常重要的意义。

原料的重结晶工序

原料药在制剂加工前，为了提高制剂的使用效果，对原料常需进行精制处理，比如说重结晶。然而，在重结晶过程中，由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化不同，常常导致药物晶型的改变。如阿莫西林有A、B、C、D四种晶型。当在一定的温度、酸碱度、压力和搅拌速度下结晶时，得到优势晶型A；而在其它工艺参数条件下，结晶为B型、C型和D型。通过检测发现，A型的阿莫西林溶解速度较慢，堆密度较高，休止角较小(41～42°)，变形比和静电含量低。而另外三种晶型，在机体内无论是吸收速度还是生物利用度，都很差、且相近 。这就意味着选用A型制备固体制剂，比选用B型、C型和D型更合适，制剂的临床使用效果会更好。

原料药的粉碎工序

在原料药的粉碎过程中，多数情况下会使药物由优势晶型型转变为非晶型，或者是使亚稳定型变为稳定型或非晶型。在实验过程中，长时间的研磨，将会得到呈一定比例的混合物。因此，通常认为：药物在粉碎机械力的作用下，机械引起的粉粒温度升高，是使药物晶型发生改变的一个原因。室温下条件下，结晶型的头孢喹肟，经离心球磨机在200r/min转速下粉碎10 min，其结晶度将下降至60%；粉碎两小时，结晶度将为0；粉碎四小时，优势晶型的头孢喹肟将完全转变为非晶型。所以说，药物在较低的温度下进行粉碎或研磨，将有效防止非晶型的生成。

兽药制剂的制粒工序

对猪用药物金霉素来说，它有A、B两种晶型，B晶型比A晶型溶解快、溶解度大，所以B晶型的固体制剂在37℃溶出就快，当然其生物利用度就很高。但是，B晶型的金霉素随储存时间延长溶解度会下降，渐渐接近于A晶型的溶解度。这是因为，在原料储存过程中，由于储存条件不行，B晶型的金霉素就逐渐转变成了A晶型。特别是在较高的温度(55°C )和RH 100%条件下，这种转变将十分迅速；在20°C和RH65%下，40d内金霉素无晶型转变；而在干燥器中保存两年，金霉素也不发生晶型转变。说明湿度可显著影响一些药物晶型的转变速度，因此控制产品与制剂生产过程中的湿度，对保证兽药产品药效，具有非常重要的意义。