硕果累累！武汉大学李红良等发现非酒精性脂肪性肝炎的新靶点

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是世界范围内最普遍的慢性肝病，但尚无有效的药物疗法可用于临床。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 更严重的阶段。在此过程中，内质网 (ER） 相关通路和蛋白质的失调是主要标志之一。

2021年7月17日，武汉大学李红良，袁玉峰及杨海龙共同通讯在Hepatology （IF=17·4３）在线发表了题为“The E3 ubiquitin ligase RNF5 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis via ubiquitin-mediated degradation of HRD1”的研究成果，该研究首先检查了 RNF5 的表达水平，发现 RNF5 在包括人类在内的多物种的 NASH 肝脏中显著降低。然后，该研究将用于 Rnf5 过表达或敲低的腺病毒引入原代小鼠肝细胞，发现棕榈酸/油酸 （PAOA) 诱导的肝细胞脂质积累和炎症因 Rnf5 过表达而显著减弱，但因 Rnf5 基因沉默而加剧。肝细胞特异性 Rnf5 敲除显著加剧了受到饮食诱导 NASH 的小鼠的肝脏脂肪变性、炎症反应和纤维化。从机制上讲，通过系统的相互作用组学分析将 HRD1 鉴定为 RNF5 的新型结合伙伴。 RNF5 直接与 HRD1 结合并促进其赖氨酸 48 (K48) 和 K33 连接的泛素化和随后的蛋白酶体降解。此外，Hrd1 过表达显著加剧了 PAOA 诱导的脂质积累和炎症，而 shRNA 介导的 Hrd1 敲低产生了相反的效果。值得注意的是，Hrd1 敲低显著消除了 PAOA 诱导的脂质沉积和肝细胞中 Rnf5 消融引起的相关基因的上调。

总之，这些数据表明，RNF5 通过泛素介导的蛋白酶体途径的靶向降解 HRD1 抑制 NASH 进展。靶向 RNF5-HRD1 轴可能为 NASH 的发病机制提供新的见解，并为制定 NASH 预防和治疗的新策略铺平道路。

2021年7月7日，武汉大学李红良，杨娟及黄赞通讯共同在Hepatology（IF=17·4３）在线发表了题为“FASN-suppressor screening identifies SNX8 as a novel therapeutic targetfor NAFLD”的研究成果。该研究通过系统筛选发现分选连接蛋白8（SNX8）是一个新的抑制脂肪酸合成的抑制因子，揭示了SNX8调控非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的重要功能及机制，为NAFLD治疗提供新靶点及潜在新策略。

2021年6月16日，武汉大学张鹏，李红良及杨海龙共同通讯在Hepatology （IF=14·68）在线发表题为“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的研究论文，该研究发现肝细胞 TNIP3 在接受 I/R 手术的个体和小鼠的肝脏中均显著上调。总之，该研究发现TNIP3 是肝脏 IR 损伤的新型调节剂，通过协助 LATS2 的泛素化和降解以及由此产生的 YAP 激活来减轻细胞死亡和炎症。TNIP3 是肝脏 I/R 损伤的有希望的治疗靶点，可改善肝脏手术的预后。

2021年6月8日，武汉大学李红良，白兰及袁玉峰等共同通讯在Cell Metabolism（IF=21·57）在线发表了题为“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究论文，该研究通过大规模高通量筛选首次鉴定溶酶体蛋白TMBIM1是一个全新的抑制脂肪生成的关键因子，揭示了TMBIM1对脂肪生成和肥胖相关代谢紊乱的关键负调控作用，提示TMBIM1是治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在分子靶点。

2021年5月28日，李红良团队在Circulation Research 发表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”，详细归纳解析了NAFLD作为心律失常危险因素的临床证据和病理生理机制；

2021年5月4日，李红良团队在Cell Metabolism 发表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究论文，首次发现NLK是肝脏糖异生紊乱的关键抑制分子；

2021年4月24日，李红良团队在Hepatology 发表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究论，首次鉴定出E3泛素连接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD进程；

2021年4月7日，李红良团队在Hepatology发表 “Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的综述文章，全面总结了GPCR分子在NASH中的最新研究进展和应用前景；

2021年2月，李红良团队在Hepatology 正式发表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究论文，首次揭示了MFGE8是NASH的重要负调控分子；

2021年1月5日，李红良团队在Cell Metabolism 发表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究论文，在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素的“使用边界”；

2021年1月，李红良团队在Hepatology 正式发表 “Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究论文，首次发现RGS5通过靶向TAK1磷酸化，从而显著改善NASH。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病，其主要特征是肝细胞脂质过度沉积。随着饮食和生活方式的重大改变，NAFLD的患病率在全球范围内激增。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的进行性形式，其特征是严重的肝脂肪变性、炎症浸润甚至肝纤维化，最终可能发展为肝硬化或肝细胞癌 (HCC)。由于 NASH 的复杂性和异质性，目前没有有效的 FDA 批准的药物可用于临床 。因此，揭示NASH的详细机制并探索有前景的治疗靶点或策略迫在眉睫。

内质网（ER）是肝细胞脂质合成的重要细胞器，它还广泛参与许多生理过程，如蛋白质的翻译后加工、钙稳态、脂质合成和炎症反应。暴露于细胞外刺激后，ER 定位蛋白广泛参与多种病理事件，尤其是那些通过代谢紊乱相关途径介导的病理事件。未折叠蛋白反应 （UPR） 是一种保守的常规反应，涉及 ER 蛋白，可在 NASH 进展过程中促进蛋白质和脂质失衡。

RNF5 是 E3 泛素连接酶家族成员，主要定位于 ER。值得注意的是，RNF5 在 ER 应激和相关生物过程的负调节中起着至关重要的作用。此外，RNF5 有效地促进错误折叠蛋白质的降解，并调节在各种细胞过程（如炎症）中发挥作用的蛋白质的稳定性和清除率。RNF5在调节内质网应激和炎症中的功能表明它可能与NASH有关。然而，RNF5 在 NASH 发病机制中的作用仍然未知。

在这项研究中，发现 RNF5 在 NASH 中显著下调。在体外和体内，RNF5 的消融显著加剧了肝脏脂肪变性、炎症反应和纤维化。从机制上讲，RNF5 促进赖氨酸 48 (K48) 和 K33 连接的泛素化和 HMG-CoA 还原酶降解蛋白 1 (HRD1) 的降解，从而改善肝脂肪变性。该研究结果表明，RNF5 是 NASH 的新型调节剂和潜在的治疗靶点。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32061