“小分子”之上 “基因”未满，RNA药物到底行不行

疾病治疗可以分3个层面，除了最常见的作用于蛋白功能层面的各类小分子、抗体药物等，以及被认为是终极方案的基因层面的治疗之外，还有一类介于基因转录发生之后、蛋白质生成之前的RNA水平的治疗。

一场mRNA新冠疫苗的“东风”，催着RNA药物开始欣欣向荣。据EvalutePharma和BCG预测2024年RNA治疗市场规模将达到86亿美元，2018-2024年的年复合增长率可达35%。

那么RNA药物能在哪些领域治疗疾病，已经取得哪些市场成果，上市之后一定优于蛋白层面的治疗药物吗？本文带您一起了解。

一

RNA药物的技术分类

提到RNA药物，人们最熟悉的当属被FDA紧急授权使用的mRNA新冠疫苗。若按CB Insights的分类标准看，mRNA疫苗属于以编码蛋白质为目的的RNA药物，此外还有另外两类RNA药，它们分别是：（一）以RNA为靶点的，主要有单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的RNA干扰药物（RNAi）；（二）利用RNA自身的空间结构，靶向蛋白质的RNA分子药物，RNA适配体药物就属于这一分类。

2004年，FDA曾批准过1款适配体RNA药物。近年来获批的都是以RNA为靶点的ASO、RNAi（以siRNA为主）药物。获批药物的研发公司也非常集中，4款siRNA药物全部被Alnylam垄断，ASO药物基本被Ionis和Sarepta瓜分。

图 1 近年来获批的RNA药物（公开资料，丰硕创投整理）

siRNA药物的作用机理

RNA干扰是抵御外源基因入侵的自然过程，获得过2006年诺布尔生理学或医学奖。具体过程是外源导入或者由转基因、病毒感染等各种方式引入的双链RNA，一旦进入细胞内就会被一个称为Dicer的酶切割成为21-23个核苷酸长度的片段RNA，即小干扰RNA（siRNA）。该siRNA片段解旋成单链RNA后，会与一系列酶结合形成诱导沉默复合体（RISC）。RISC再通过碱基配对与siRNA互补的内源mRNA结合，如果这种结合具有特异性，那么内源mRNA就会被内切酶切割成无法翻译的RNA碎片；如果结合不具特异性，RISC复合物就粘在mRNA上，阻止核糖体在内源mRNA上的移动和翻译，使基因表达沉默。

图 2 siRNA的作用机理（Alnylam官网）

所以，siRNA是双链结构，通过专门将其中一条链设计成与突变基因编码的特定蛋白质的mRNA互补，模拟RNA干扰这一自然生物过程来治疗特定的疾病。当然，也可以靶向和提高与疾病通路相关的其他非致病蛋白（即不是由单个基因突变引起的蛋白）的水平来提供治疗益处，理论上也可以直接靶向并破坏病毒RNA从而解决传染性疾病。

ASO药物作用机理

ASO是化学合成的单链核苷酸分子，通常设计为长度在13-30个核酸序列的与靶向基因序列互补的短片段。ASO与目标RNA精确结合后，通过以下几种常见的作用机制 ①通过激活内源性RNA酶促反应对目标mRNA的降解；②与mRNA的翻译起始点结合，抑制翻译；③抑制天然反义转录本（NATS）的功能；④改变剪切体的剪切位置，来阻止致病蛋白质的产生。

ASO独特的单链结构使得它们可以直接与mRNA结合，可以通过几乎所有的给药途径来实现治疗，减少药物对身体其它部位的暴露。

图 3 ASO的作用机理（Ionis官网）

适配体RNA药物的作用机理

适配体RNA药物是一种短单链寡核苷酸，利用其三维结构特异性地与蛋白质结合，类似抗体药物。适配体具有体积小、较低免疫原性、无细胞化学合成以及较强组织穿透力等优点。但可能因为它们不能高浓度表达，从而无法有效调节蛋白质功能的原因，适配体技术没有像其他RNA技术那样获得广泛应用。

二

治疗非基因疾病的情况

湿性老年性黄斑病变（wAMD）

黄斑变性不是基因疾病，发病原因尚未明确，通常认为是高龄退化的自然结果。湿性AMD的主要病理基础是脉络膜新生血管化，而血管内皮生长因子(VEGF)已被证实在脉络膜新生血管形成中起重要作用。

图 4 治疗wAMD的主要药物（公开资料，丰硕创投整理）

2004年FDA批准了全球首款适配体RNA药物Macugen，它靶向VEGF的一个异构体VEGF165。但在Lucentis单抗上市后，Macugen因为疗效不突出，销售情况不佳。随后Eylea单抗与Beovu单抗上市，市场竞争更激烈，这款RNA适配体药物出局，目前已经退市。

而关于适配体技术，在两项临床试验Fovista（抗PDGF适配体）和Reg1（抗FIXa适配体）相继失败后，已经逐渐没落。目前临床的在研药物大约只有12种。

人们最早关于适配体的认识“抗体能做的事情，适配体都能做，即使不一定更好，但可以应用到更广泛的靶点上”，这个预期并没有如愿实现，目前依然是抗体药物大步前进在治疗复杂疾病的道路上。

三

治疗基因疾病的情况

1、纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)

家族性高胆固醇血症是由分解代谢低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关键基因的纯合或杂合突变导致的。已知四种基因突变可致病，即前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）、LDL受体、LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）、载脂蛋白B（apoB）。其中最常见的是LDL受体基因突变。

图 5 治疗HoFH的主要药物（公开资料，丰硕创投整理）

FDA在2013年最早批准了Ionis公司开发的ASO药物Kynamro，它靶向apoB-100 mRNA，由于存在肝脏毒性的黑框警告，临床使用受到限制，目前也已经退市了。

随后获批的两款药物均为单抗产品。2015上市的Repatha靶向PCSK9，在为期5年的临床研究中表现出了降低LDL-C水平的持久性以及长期的有效性和安全性。今年刚获批的全人源单抗Evkeeza，靶向ANGPTL3（血管生成素样蛋白3，是肝脏分泌的一种蛋白）。

2020年时，EMA批准了一款siRNA药物Inclisiran（Leqvio），但是用于治疗杂合子型的，通过靶向PCSK9的mRNA，抑制PCSK9蛋白生成，从而达到治疗效果。

所以，在HoFH疾病上，ASO同样被抗体药物打败。目前治疗该疾病的临床已无ASO身影。而siRNA药物Inclisiran与单抗Repatha在同靶点PCSK9的竞争下会怎样，还需要等待更多的数据。

2、脊髓性肌萎缩症（SMA）

SMA是单基因遗传性疾病，主要原因是SMN1基因突变导致的运动神经元存活蛋白（SMN）水平低。人体还有一个序列极其相近的SMN2基因可以救急，只是该基因表达时会缺失7号外显子，导致蛋白略短，很快被降解。

图 6 治疗SMA的药物（公开资料，丰硕创投整理）

FDA最先批准了渤健公司开发的ASO药物Spinraza，它通过与SMN2基因的前体mRNA结合，促进其7号外显子编入成熟mRNA中，产生功能类似SMN1的蛋白。它已为渤健带来了累计约50亿的收入，可以说是迄今为止ASO药物中最成功的一款。

不过在2019年，基因治疗药物Zolgensma获FDA批准上市后，立刻扼制了Spinraza的市场增长。Zolgensma直接注射人类正常SMN基因解决遗传根源，只需单次注射，不像Spiraza需要每年鞘内注射6次。

最近又有一款靶向RNA的小分子药物Risdiplam上市，机理类似于Spiraza。但Risdiplam是小分子，在用药上有优势，可口服，能够穿透血脑屏障，同时提高中枢和外周SMN蛋白水平。根据今年一季度的销售数据，罗氏公司称其在美国市场表现出了强劲的渗透速度。

在治疗效果上，小分子Risdiplam和基因治疗Zolgensma相当，比ASO药物Spinraza略好。所以ASO药物Spinraza销售走下坡路的前景基本明了。在SMA这个单基因疾病上，ASO药物的领先持续得稍显短暂。

3、杜氏肌营养不良症（DMD）

DMD是由X染色体上的DMD基因发生无义突变，产生提前终止密码子，使mRNA翻译提前终止，所生产的蛋白不能正常发挥作用，很快会被降解。通常的治疗手段是采用外显子跳跃疗法，即通过药物与突变处结合，“遮蔽”该处无义或者终止的信号，使核糖体继续翻译，虽然产生的蛋白是短的，但是保存了部分功能。

图 7 治疗DMD的药物（公开资料，丰硕创投整理）

近年来，DMD治疗领域持续产生了很多ASO药物，几乎都由Sarepta公司研发，这也反映出ASO药物开发技术可以成为一种可重复的技术平台。

不过Exondys 51和Vyondys 53对肌营养蛋白的改进平均只比基线增加了0.1%和0.88%，且因怀疑肾毒性和感染风险，FDA审查人员曾不建议批准,最终因患者的迫切需求而上市。不过今年新上市的Amondys 45结果较之前的有明显改善。这三款产品联合起来已可以为30%的DMD患者提供治疗选择。

DMD是一个活跃的研究领域，目前ASO已成为主流的治疗药物。不过临床上辉瑞有一款基因疗法已进入3期，未来可能会形成有力的竞争。

四

国内情况与展望

相比而言，国内RNA药物研发公司的技术还不太成熟。除了艾博生物（与沃森生物）的mRNA新冠疫苗已进入临床3期以外，瑞博生物和圣诺生物算是RNA干扰药物研发的领军者，已有几款药物进入临床研究阶段。继5月份瑞博生物港股IPO终止后，圣诺生物于近日公开了港股招股书。

生物医药技术通常更新迭代得很快，所以竞争经常会在不同的维度上展开。不过市场永远是检验产品的金标准，mRNA新冠疫苗的爆发虽然占了天时地利之巧，但是也基于它拥有极高的保护率这个过硬的实力。其余技术类型的RNA药物还需在治疗效果、减少副作用、疾病差异化等方面寻求改进，才可在市场上拥有较长的生命周期，避免被基因治疗、单抗等药物的围堵以及过快的替代。

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丰硕创投

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