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这，或许是近年来医药界最惨痛的一次失利。
PD-1横空出世，让大药厂们对免疫疗法两眼放光。而O药、K药虽然空前成功，但单药疗效有限，催生了寻找PD-1搭档以联合治疗癌症的需求。
IDO抑制剂的出现，让大药厂们充满期待。IDO抑制剂与PD-1的联合疗法，早期临床结果看起来不错。这一背景下，IDO抑制剂难免成为“风口”。
2014年到2017年，默沙东、百时美施贵宝、辉瑞等大药厂们一哄而上，在IDO抑制剂上下了很大赌注。
比如，百时美施贵宝买入临床前阶段的IDO抑制剂，便花费了12.5亿美金，堪称当时史上最贵临床前资产。没办法，肿瘤免疫治疗的诱惑太大。
但显然，盲目乐观会付出惨痛代价。只基于极其早期临床数据就押下重注，更是加大了失败风险。
不到5年时间，IDO抑制剂就从倍受追捧，到临床失败“无人问津”，很好的诠释了这一点。
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命运因PD-1而改变
提到抗肿瘤神药PD-1抑制剂，相信大家都不陌生。此前，美国前总统卡特的“代盐”，更是令其声名大噪。
不过，虽然名头响亮，PD-1单药治疗肿瘤的效果还相对有限。为了更好的发挥PD-1的价值，联合治疗一直是医学界探索的重要方向。
基于这一背景，2014年开始，默沙东等医药巨头们，开始将目光瞄向IDO——这一上世纪就被发现的靶点。
IDO全称吲哚胺2,3一双加氧化酶，存在于许多肿瘤微环境中。是一种色氨酸代谢酶，可以降解色氨酸。
色氨酸是调控机体免疫的一个关键化合物。色氨酸的缺乏，会抑制T细胞功能，战斗力大幅减弱，从而抑制免疫系统识别和破坏某些类型的肿瘤。
也就是说，IDO的大量表达，会帮助肿瘤细胞进行“免疫逃逸”。那么，反过来，抑制IDO酶活性，就可以重新激活T细胞，使免疫系统能够更有效地攻击肿瘤细胞。
IDO抑制剂的作用，便是如此。不过，知易行难。肿瘤细胞“逃逸”的方式多样，单独抑制IDO的效果非常有限。虽然IDO抑制剂早在2004年开始，就有药厂开始研发，但进展缓慢。
直到2013年，诺贝尔奖获得者、肿瘤免疫学家James Allison发现，IDO抑制剂联用CTLA4抑制剂能出现“1+1大于2”的效果后，IDO抑制剂联合疗法，成为药厂们跃跃欲试的方向。
IDO抑制剂的命运，也由此改变。
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大药厂们的“豪赌”
在肿瘤免疫治疗时代，希望占领制高点的药企们，对于IDO抑制剂的引进丝毫不吝啬。
2014年10月，罗氏旗下子公司基因泰克，便与IDO抑制剂研发企业Newlink Genetics达成合作协议，双方共同探索IDO抑制剂的联合疗法。
这笔交易，罗氏付出的代价不菲，不仅需要支付1.5亿美元的首付款，后续若进展顺利，还需要支付总额超过10亿美元的里程碑预付款。
不过，与百时美施贵宝，罗氏出手并不阔绰。2015年2月，就在罗氏入局后不久，百时美施贵宝便宣布，以12.5亿美金收购生物科技公司Flexus研发的IDO抑制剂。
要知道，Flexus研制的IDO抑制剂，当时还处于临床前阶段，距离研制成功还遥遥无期。
并且，百时美施贵宝的交易，首付款就达到了8亿美金，自己承担了主要风险，不得不令人惊叹，这可能是史上最贵的临床前资产之一。
不难发现，巨头们对于IDO抑制剂热情高涨。而随着部分小规模一、二期临床推进后，看似不错的结果，让药企们更加疯狂。
2017年4月初，默沙东和Incyte宣布，将K药与IDO抑制剂联合疗法，同时开展5个癌种的7个三期临床。
这可是一个耗资极大的工程。一般来说，海外临床单个患者成本大概在10万美元左右，而三期临床入组通常达到上百人。
而默沙东大手笔入局的依据，只是一些小型一、二期临床的结果，这在新药研发史上，也不常见。
战火，也烧到了国内。2017年9月，信达生物便以总价4.57亿美元加销售提成的方式，获得中科院上海有机所研发IDO抑制剂全球商业化权益。
看得出来，国内外制药公司在IDO抑制剂上，都下了很大的赌注。
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悄然而至的“黑天鹅”
复杂的药物研发，或许只有“意外”才是“不意外”。在IDO抑制剂热火朝天之际，黑天鹅悄然而至。
2017年6月，罗氏宣布引进的IDO抑制剂联合紫杉烷化疗一线治疗转移性乳腺癌II期临床的研究，数据令人失望。为此，罗氏决定将这款“失败”的IDO退货。
这也不奇怪。药物研发过程，总是充满了变数。
根据CMR国际研究中心分析，从2010年到2017年，新药开发从1期临床到产品上市的成功率6-7%，即便是2期临床的产品，到最终上市的概率也只有15%，失败者总是大多数。
所以，这款处于临床前期的IDO抑制剂失败，并未引起过多警觉。最终让IDO抑制剂跌落神坛的，是K药联合IDO抑制剂一线治疗黑色素瘤三期临床试验的失败。
这是IDO抑制剂严格意义上的第一个试金石。
一般来说，从临床越后期，意味着成功的概率越大。CMR国际研究中心数据，2015年—2017年，全球药物研发三期到最终上市的成功率，已经上升到62%。
遗憾的是，K药与IDO抑制剂的联合疗法的三期临床，最终以惨败结局登场。
2018年4月6日，默沙东宣布，IDO抑制剂联合K药一线治疗恶性黑色素瘤的三期临床试验失败。
相比于PD-1抑制剂单独使用，联合疗法除了副作用更大，并不能延长患者的无进展生存期，预计总生存期也不会延长。
这是一个非常危险的信号，因为黑色素瘤对于免疫疗法向来友好。黑色素瘤临床失败，意味着其他类型肿瘤成功的概率更低。
这直接吓退了百时美施贵宝。默沙东失败后不到1个月时间，百时美施贵宝便宣布，12.5亿美元收购的IDO抑制剂，将停止两项PD-1联合IDO药物的三期临床。
这两个临床患者入组都没有开始。也就是所，并非临床过程中出现了难以可控的局面。
对此，百时美施贵宝表示，“最重要的是应遵循科学，做出有利于具有临床意义地改善患者预后的决策”。
与此同时，默沙东合作伙伴Incyte宣布，其IDO抑制剂与默沙东、施贵宝、阿斯列康的多个晚期临床试验，都停止招募病人。
IDO抑制剂的研发热潮，似乎成了一个闹剧。
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渐渐“消亡”的IDO
“进入IDO抑制剂，是一个代价高昂的错误”。
IDO抑制剂高开低走，入局者可谓损失惨重。其中最为典型的，便是开发IDO 抑制剂的NewLink。
2018年8月，发布当年半年报的同时，NewLink宣布，针对让其陷入困境的IDO抑制剂，将做出重大调整：裁员30%，以及调整一些高级管理职位。
在 IDO 抑制剂类的命运发生巨大变化之后，NewLink显然意识到，自己正处于危险的境地。
对于这类没有产品上市的biotech们来说，押错方向的代价注定是极其惨重的。
大药厂们也好不到哪里去，损失的也是真金白银。上文提及，百时美施贵宝光首付款就达到8亿美金。
药物研发失败并不奇怪，这本身就是一项成本高昂、风险高、时间跨度长的业务。在最终上市之前，谁也无法预测最终的结果。
只不过，IDO抑制剂的“溃败”，除了天灾，似乎还有“人祸”。毕竟，从百时美施贵宝、默沙东等巨头的操作来看，有点过于乐观。
PD-1的成功，让各大药厂们变得过于“狂热”。说到肿瘤免疫，或许都是两眼放光。
当IDO抑制剂，这样一个有可能提高PD-1疗效的靶点出现后，大药厂们一哄而上，也不难理解了。但显然，盲目的乐观，潜在的风险不容小觑。
信仰的确会让你走得更远，然后奇迹就会发生，但前提是，不能放弃对科学的敬畏。IDO抑制剂的高开低走的案例，无疑在警示我们这一点。
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