干细胞到不了的地方，就让外囊泡去吧

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前言 /

今年1月份发表于《cell》上一篇关于干细胞及胞外囊泡的综述引起了不少关注。

我们知道，干细胞可用于受伤或患病组织的再生，然而不少研究发现，基于干细胞发挥临床作用的往往是其旁分泌效应，而不是依靠移植细胞的长期植入。

细胞外囊泡是一类细胞之间进行信息传递的物质，能够跨越生物屏障并介导生物活性分子之间的信息传递，因此，细胞外囊泡目前正在被广泛关注、探索。在这篇综述中“The Future of Regenerative Medicine: Cell Therapy Using Pluripotent Stem Cells and Acellular Therapies Based on Extracellular Vesicles”（再生医学的未来：使用多能干细胞的细胞疗法和基于细胞外囊泡的脱细胞疗法），作者先讨论了再生医学的最新进展及其当前的局限性和挑战，随后对关于细胞外囊泡能够减轻病理状况以及脱细胞应用的潜在希望进行讨论。在这里，主要带大家关注一下细胞外囊泡部分。

外泌体：实际上就是细胞分泌的一种囊泡，包含多种信息因子，可以作为“邮差”将信息传递给其他细胞。

干细胞外泌体：是“邮差”中的精英部队，可以为细胞传递年轻化的信息，从而让每一个细胞恢复健康、年轻。

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细胞外囊泡的定义

细胞外囊泡 (Extracellular Vesicles) 是一种双层脂质膜结构的微小封闭囊泡。主要包括外泌体(exsomes)、微粒(microvesicles)、凋亡小体及癌小体等。细胞外囊泡作为细胞间通讯的重要介质，能够在细胞之间穿梭各种核酸（包括 mRNA、miRNA）、蛋白质和脂质，可以将信息传输到目标细胞。

细胞外囊泡与细胞膜上的表面分子仅通过相互作用就触发细胞内信号级联，还可以通过与细胞膜直接融合、吞噬作用或通过多种内吞途径，包括网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞作用、巨胞饮作用（胞饮作用是指内吞细胞外液体）、微胞饮作用和脂筏介导的内化作用，与受体细胞融合以释放其货物。

下图A中我们可以看到微粒(microvesicles)是通过质膜的向外出芽产生的，而外泌体(exsomes)则是通过由多泡体与质膜的融合产生的。微粒和外泌体最大的不同在于大小，微粒的直径约100-1000nm，而外泌体直径约50-150nm。在形成初期的early sorting endosome包裹着来自内质网、高尔基体和内吞途径的物质，随后成型的multivesicular bodies通过形成腔内囊泡将包裹的物质运输出去。

下图B中列出了细胞外囊泡中可能负载的一些货物，例如蛋白质、酶类、去氧核糖核酸、信使核糖核酸及脂质等货物。这些负载的物质具有极大的临床研究价值。同时由于囊泡的可运载性，可以通过一些生物技术，让细胞外囊泡运载所需要的物质，并运送到目标部位。

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干细胞VS细胞外囊泡

目前关于EVs的报道越来越多，主要被开发为用于抗肿瘤/免疫调节、药物输送和再生的工具。同时也有不少研究发现EVs可以在许多应用中重现其亲代细胞的功效。下图中作者详细对比了hPSC-based therapy(Human Pluripotent Stem Cells-Based Therapies)即人类多能干细胞以及EV-based therapy细胞外囊泡使用的优缺点。

首先我们可以看到来源区别是，干细胞的来源为人成体组织的干细胞，通过分化形成不同功能的细胞，例如心肌细胞、成纤维细胞等，而细胞外囊泡则是通过得到细胞形成的包含有各种信息物质miRNA、DNA、mRNA等的囊泡作为来源进行修复。这两种修复手段不仅来源不同，其修复方式也大不同。

在得到干细胞后，需要通过组织工程等生物学技术将干细胞移植到体内发挥作用，而囊泡应用则是在最开始就对细胞或者囊泡进行内载负荷，负荷对象可能是质粒或者药物等。如果是对细胞进行负荷工程处理，还需要得到目标囊泡，随后收集载有货物的囊泡注入体内。

无论干细胞还是囊泡均有各自的优点，干细胞应用的细胞来源较囊泡丰富，同时干细胞由于研究较早，目前已有较多的干细胞分化技术可以在临床研究中应用。干细胞可以进行自体和同种异体应用，该手段可拓展且符合GMP生产，并且已有不少报道可证明其临床安全性。而囊泡的优点胜于其可跨越生物屏障，同时机体对囊泡的免疫反应较低，相对于细胞一个整体，囊泡在进入人体后更容易被多种细胞摄取发挥其作用。

同时，囊泡可承载药物的一大优点较为突出，利用各种工程技术将目标物质装载到囊泡中并定位运输，这一特点极具较高的可研究价值。最后作者也罗列了干细胞同细胞外囊泡在皮肤方面的价值。

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干细胞外泌体在皮肤方向价值

干细胞外泌体：

护肤作用机制

●促进成纤维细胞增殖

研究表明，来自脐带间充质干细胞的外泌体可以加速I型胶原和III型胶原的基因表达，促进成纤维细胞增殖、胶原合成。

●促进血管新生

研究表明，干细胞外泌体中含有多种跟血管生成相关的信息因子，可以帮助促进血管生长。

●抑制瘢痕形成

研究表明，干细胞外泌体不仅可以帮助伤口愈合，同时可以抑制瘢痕形成。

●调节免疫反应

研究表明，干细胞外泌体可以帮助抑制炎症反应，原理在于：它可以抑制T细胞增殖、将活化的T细胞转化为Treg细胞。

了解干细胞外泌体的机制后，相信大家很容易发现——干细胞外泌体在肌肤损伤修复、肌肤抗衰方面有着很大的前景，例如：

促进胶原蛋白分泌，可以帮助抗衰；

促进成纤维细胞增殖，可以修复肌肤屏障；

抑制炎症因子，可以改善敏感、告别肌底炎症；

如今已有不少干细胞外泌体产品面世，从短期、长期的表现来看，改善都十分显著。

干细胞外泌体产品不仅能减少因刺激引起的肌肤过敏反应，而且可以修复肌肤损伤、减少色素沉淀。最重要的是，它可以起到抗衰老的作用，让肌肤重新紧致光滑。