利用纳米载体口服递送生物活性肽的研究进展

生物活性肽的一系列生物活性和功能特性（抗高血压、抗菌、抗氧化剂和免疫活性等）使其适合作为治疗剂或辅助治疗剂。考虑到实际情况和消费者购买意愿，通过口服途径给药通常是最有利的。然而，生物活性肽在口服时需要克服一些阻碍，其中人类胃肠道内存在的严酷化学环境（如人体胃内的强酸性和酶活性胃液）是生物活性肽高效利用的最大障碍。因此，生物活性肽需要使用递送系统来给药，以保护其在贮存和通过胃肠道期间不会降解，并在人体内特定的作用部位释放出来。

内蒙古农业大学 乳品生物技术与工程教育部重点实验室的郝晓丽、吉日木图、何 静*综述了生物活性肽口服纳米载体给药系统的研究现状，重点介绍了生物活性肽口服给药递送的条件、多功能给药递送系统及其应用，旨在为生物活性肽的最大化利用提供参考。

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生物活性肽口服给药递送的条件

递送的兼容性

生物活性肽可以封装在不同的功能性食品、补充剂、药用食品或药物制剂中。例如输送载体可以是液体、凝胶、粉末、胶囊或片剂。此外，这些产品在其保质期内会受到温度、光照、氧气、湿度等的影响。因此，输送载体必须经过精心设计，以确保生物活性肽被有效封装，而不会对产品所需的质量属性（外观、质地和口感）产生负面影响，并在生产、运输、贮存和使用过程中保持稳定。

对胃肠道的稳定性

生物活性肽被摄取后，其三维结构和功能可能会随着其在人体胃肠道中的移动而改变。当其暴露在胃肠道内的流体中时，可能会发生水解、结构重排或聚集。胃肠液的pH值差别很大，即从胃的高度酸性到十二指肠的中性或微碱性，各种消化酶（蛋白酶）也可以水解生物活性肽并改变其功能。此外，胃肠液含有生物表面活性剂（胆盐和磷脂），它们可能与生物活性肽结合并改变其生物活性。可通过将生物活性肽搭载在载体中来提高生物活性肽对胃肠道的稳定性，这些载体在到达目标区域（如口腔、胃、小肠或结肠等）之前不会分解，且对胃肠道液体中的应激物（如胆盐或消化酶）具有不渗透性或低渗透性，否则会降解包裹的生物活性肽。

胃肠道吸收方式与途径

生物活性肽因不能有效地被人体吸收而使其生物活性受到限制。生物活性肽需要从其被包埋的基质中释放出来，然后在被上皮细胞吸收之前穿过胃肠液和黏液层（图1）。其传输速率和停留时间将取决于周围胃肠道液体的黏度，这可以通过添加增稠剂等成分来调节。生物活性肽或包裹它们的载体物质尺寸必须足够小，才能穿透黏液层，一些递送系统中的颗粒尺寸相对较大（＞500 nm），因而无法完全穿透黏液层。然而，载体物质可能会在胃肠道内降解，从而释放出生物活性肽，并扩散到黏液层。

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生物活性肽的特性

分子尺寸

生物活性肽的尺寸和结构会影响其在递送系统中的滞留和释放。生物活性肽的分子质量一般在10 kDa以下，但不同种类小分子肽的三维结构各有差异，其形状大小、结构也不相同。经不同程度的纯化处理后得到的肽段纯度各有差异，有单组分的小分子肽，也有多组分的多肽，甚至有纯度较低且含有部分无其他特定功能物质的粗肽，这取决于其生物学功能、提取以及操作处理方法，因此，生物活性肽的分子尺寸分布范围可能从几纳米到几百纳米甚至更多。

静电效应

生物活性肽的静电属性也会影响其在递送系统中的功能特性，因为生物活性肽的保留和释放取决于多肽和载体物质之间的静电相互作用。由于大多数生物活性肽既有阴离子基团，又有阳离子基团，当pH值从高于等电点降至低于等电点时，其净电荷会从负电荷变为正电荷，因此，了解有关生物活性肽的电化学信息对于设计有效的递送系统通常是必不可少的。

极性、溶解性和表面活性

生物活性肽的极性是影响其包埋能力的另一个关键因素，其极性会影响生物活性肽的三维结构、溶解性、表面活性和分子相互作用。生物活性肽的极性、非极性或两亲性取决于多肽链中亲水和疏水氨基酸的数量和分布，而多肽链中亲水和疏水氨基酸的数量和分布又会影响生物活性肽在水溶液中的结构排列。

物理和化学稳定性

生物活性肽的物理和化学稳定性会影响其功能性。生物活性肽的三维结构和功能可能会被环境因素不可逆转地改变，如pH值、离子组成、温度、压力、溶剂种类或表面吸附能力。因此，确定并指定影响包埋生物活性肽性能的主要因素尤为重要，例如导致它们变性的温度或pH值。通常情况下，递送系统是专门设计的，通过将生物活性肽包埋在可以抵抗上述影响因素的物质中以增强其稳定性。

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生物活性肽的给药递送系统

脂质颗粒载体

脂质体

具有微泡结构的脂质体由水核和两亲双层组成。传统的磷脂/胆固醇脂质体在胃肠道中会发生磷脂水解或氧化，且磷脂易发生聚集、沉降。脂质纳米载体是一种高效、稳定的生物活性肽递送系统，因其独特的脂质性质（由固体脂质和液体脂质混合而成），具有很好的耐受性和低毒性。与其他递送系统相比，其具有易包埋性、可容纳包埋空间大、有机溶剂残留量少等优势，可弥补乳状包埋载体物质、脂质体、聚合物纳米粒和固体脂质纳米粒等胶体载体所存在的部分局限性。

固体脂质颗粒

固体脂质颗粒由天然、半合成或合成的脂质制成，其含有甘油三酯、脂肪酸、磷脂和类固醇，被广泛认为是安全、可生物降解的载体物质。固体脂质颗粒具有较好的生物相容性，但却易被降解，因此利用效能较低，不能保证包埋物质能够到达有效的作用部位后再释放。

纳米乳化给药系统

纳米乳化给药系统是一种水包油型纳米乳液，由油、表面活性剂和助表面活性剂的各相同性混合物通过与水混合而自发形成。Karamanidou等开发了一种新的黏液渗透纳米乳化给药系统配方，发现加入胰岛素/二肉豆蔻基磷脂酰甘油的疏水离子后黏液的渗透性增强。据报道，较小的纳米乳化给药系统具有更高的黏液渗透能力，并且阴离子纳米乳化给药系统的渗透速率比阳离子纳米乳化给药系统更好。

多重乳状液

多重乳状液是简单乳化剂在外相中的液体或半固体分散体系，可以保护药物不受酶水解的影响，并作为药物载体通过肠道屏障以增加吸收。Dogru等设计了一种用于口服降钙素钠的水包油包水（W/O/W）的多重乳状液配方，与商业制剂相比，其对大鼠产生了类似的血清钙效应。虽然多重乳状液是一种常用的生物活性肽口服给药方法，但不稳定和粒径大的缺点限制了其应用。

多糖类载体

多糖被认为是安全性高、生物相容性好、可生物降解的高分子质量天然生物材料。大多数多糖都含有羟基、羧基和氨基等亲水性基团，这些基团可以与肠道黏液形成非共价键，并促进生物活性肽的吸收。

壳聚糖及其衍生物由甲壳素碱性脱乙酰制得，是由N-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖组成的阳离子共聚物，具有低毒的pH值响应性，通过与黏膜表面的阴离子唾液酸残基相互作用实现黏附性，并通过可逆地调节肠上皮细胞的紧密连接来促进生物活性肽的渗透作用。而壳聚糖基纳米颗粒因其口服递送生物活性肽的能力较强而受到越来越多的关注。

胶体颗粒载体

用于包埋生物活性肽的胶体颗粒特性取决于其自身以及用于给药的最终产品性质。胶体颗粒包埋、保护和输送生物活性肽能力是选择载体的重要考虑因素。用于包埋生物活性肽的胶体颗粒可以使用一系列不同的可食用成分来生产，如蛋白质、多糖、脂类、磷脂和表面活性剂。而这些成分会影响胶体颗粒的功能属性（例如包埋、保护、保留和释放生物活性肽的能力）。因此，选择最合适的成分来制作载体是至关重要的。

无机粒子载体

一些无机纳米管（金纳米颗粒、硒纳米颗粒、硅纳米颗粒、铝纳米颗粒（例如TiO2、磷酸锆））已经成功地应用于口服生物活性肽的包埋。与有机基质相比，这些材料在酸性和酶环境中具有更高的稳定性。Cho等制备了粒径约120 nm的以硫酸软骨素为稳定剂包埋的金纳米颗粒/胰岛素，口服2 h后血浆中胰岛素的平均浓度是口服胰岛素溶液组的6.61 倍。研究表明，硒可以改善胰岛功能和葡萄糖利用，具有与胰岛素相似的降血糖作用。大比表面积和高孔隙率的硅纳米粒子具有优异的生物相容性和生物降解性，是用于生物活性肽包埋载体的很有前途的候选材料。

合成高分子聚合物载体

近年来，一系列易于功能化的可生物降解的高分子纳米粒已被合成，并应用于生物活性肽的口服给药系统，以提高其稳定性，实现控释。黏膜层起到保护屏障的作用，可以捕获异物颗粒并随后将其清除，从而降低纳米颗粒穿过肠道吸收膜的可能性。聚乙二醇由于其空间位阻效应，使纳米颗粒更亲水，通过使纳米颗粒形成黏液来防止其聚集。Inchaurraga等通过体内实验评估了聚乙二醇包埋的聚酐纳米颗粒的黏液穿透能力，结果表明其黏液穿透能力受聚乙二醇分子质量和表面密度的影响较大。

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纳米颗粒包埋技术的应用

消化酶

对于患有营养不良或胃肠道不适，无法在肠道（特别是小肠）自然产生足够消化酶的患者，有效改善给药方式将会对其有极大的帮助。例如乳糖不耐受患者可以口服乳糖酶，而胰腺炎患者可以口服胰腺脂肪酶。消化酶的口服给药通常有一定的风险，因为当消化酶通过人体肠道时，会产生化学或物理上的改变，特别是当其到达人类富含酶和高度酸性的胃部环境时，可能会发生变性。这些问题可以通过将消化酶包埋在不同的递送系统中来克服，递送系统可以抑制消化酶在胃内的降解，但会使其在小肠内释放。

血管紧张素转换酶抑制肽

一些生物活性肽由于其含有能够降低血压的血管紧张素转换酶抑制剂而被用于治疗高血压患者，但是口服这些生物活性肽并不是最佳的选择，因为其味道极苦，且可能在人体肠道内被水解，从而降低其生物活性。因此，将通过研发新的递送系统，以达到掩盖其令人不快的味道，并抑制其在胃内的降解的目的，同时使其释放到小肠内后再被吸收；而另一种方法则是使用递送系统来控制人体肠道内蛋白质的水解，使血管紧张素转换酶抑制剂在胃肠道中的适当位置发挥作用。

抗菌类生物活性肽

某些生物活性肽显示出较强的抗菌活性，因此可用于预防或控制微生物感染，包括溶菌酶、乳链菌肽和细胞穿透肽。而这些抗菌剂的有效性往往是有限的，因为其对化学降解很敏感，或更倾向于与环境中的其他物质相互作用。递送系统可以帮助保持或增强其抗菌效果。研究表明，包埋在油包水微乳液中的抗菌生物活性肽比游离的抗菌生物活性肽具有更高的抗大肠杆菌活性。

结

语

生物活性肽的口服生物利用度受到胃肠道环境的严重影响，为了克服这些影响，药物递送系统必须具备对生物活性肽的保护、改善其释放行为、增强其稳定性、提高机体的摄取等能力。尽管已有很多的给药递送系统显示出口服生物活性肽的应用潜力，但其在安全性和副作用、体外模型的典型性、制造技术的重复性、贮存条件的可行性和人体治疗效果的重复性等方面仍需进一步研究。综上所述，这些新的递送系统为口服生物活性肽开辟了一条新的道路，为之后的深入研究提供了一定的理论参考。

本文《利用纳米载体口服递送生物活性肽的研究进展》来源于《食品科学》2021年42卷11期341-348页，作者：郝晓丽，吉日木图，何静。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20200517-196。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网

为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社在宁波和西宁成功召开前两届“动物源食品科学与人类健康国际研讨会”的基础上，将与郑州轻工业大学、河南农业大学、河南工业大学、河南科技学院、许昌学院于2021年9月18-19日在河南郑州共同举办“2021年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。欢迎相关专家、学者、企业家参加此次国际研讨会。