趁热打铁：利用免疫检查点阻断消灭肿瘤微转移

撰文 | 胡小话

免疫检查点阻断 (ICB) 正在改变许多癌症的治疗范式，其原理是通过阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用从而来解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。ICB最早被证明对转移性黑色素瘤患者有效，但现在这种治疗方法已扩展到其他类型和一些早期癌症当中。

近日，来自纪念斯隆凯瑟琳癌症中心胃肠肿瘤部的Yelena Y. Janjigian、免疫肿瘤学部的Jedd D. Wolchok 和外科部的Charlotte E. Ariyan共同在Cancer Cell 上以Commentary的形式发表了题为Eradicating micrometastases with immune checkpoint blockade: strike while the iron is hot的评论文章。在这篇文章中，作者描述了ICB的发展历史、导致治疗响应差异的潜在机制，以及ICB是如何整合到辅助治疗和新辅助治疗方法中。

对于大多数局限性非转移性癌症患者而言，手术切除原发肿瘤是很重要的治疗手段。不幸的是，尽管完全切除了原发灶，由微转移灶的扩大而导致癌症复发的风险依然是巨大的。为了消灭这些出现在循环系统和身体其他器官的肿瘤细胞，辅助治疗 (手术后) 和新辅助 (手术前) 不可或缺。目前，nivolumab (PD-1单抗) 的辅助治疗继黑色素瘤之后被证明在膀胱癌、食道癌中也同样有效，但在大多数肿瘤中，ICB依然没有达到预期的治疗效果，因此需要继续探索以推动该领域的向前发展。

ICB的分子基础

与肿瘤相关的免疫检查点分子目前研究最多的是PD1和CTLA4，但是它们的作用机制并不相同：阻断CTLA-4会增强共刺激效应来降低T细胞受体（TCR）激活阈值，并可能会解除Treg细胞的抑制作用和促进效应T细胞的扩增；阻断PD-1同样也会促进TCR信号激活，此外，它还可以重新激活经历过抗原刺激而耗竭的CD8+T细胞，并对肿瘤微环境进行重编程以促进炎性而非抑制性髓系细胞的生存。

基于这样的分子基础，ICB起作用的最佳时间应该是肿瘤已经被免疫系统所识别，并且有一定数量的T细胞可以为之所用。ICB治疗的响应程度往往取决于T细胞的激活状态，包括T细胞在肿瘤中浸润以及肿瘤PD-L1的表达水平。当肿瘤发生多个突变时，由此产生的新抗原会以主要组织相容性复合体（MHC）的形式呈现给抗原呈递细胞，这也解释了为什么免疫治疗最早是在化学致癌物或紫外线辐射诱发的多突变肿瘤 (例如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌) 中被证明有效。然而，一些低突变负荷的肿瘤，例如肾细胞癌，也能对ICB产生良好的反应。因此，根据免疫特性不同，肿瘤可以划分成“热肿瘤” (携带许多新抗原并被大量T细胞浸润) 和”冷肿瘤” (抗原性差，几乎没有免疫浸润) ，但是大部分的肿瘤实际上都是处于这两者之间。

基于ICB的辅助治疗来减少肿瘤复发和消灭微转移

由于手术切除是治愈肿瘤的关键部分，因此ICB最初是在术后用于清除无法切除的转移性病灶，并且这种方法被证明至少与癌症复发后服用这些药物一样有效，甚至是更好。比如说，ipilimumab (抗CTLA-4) 和nivolumab (抗PD-1) 在可切除的黑色素瘤与不可切除的IV期肿瘤中治疗效果相当，其中ipilimumab的无复发生存(RFS)获益率约为10%，而nivolumab同样可以改善RFS且耐受性更好【1，2】。

最近在食道癌和膀胱癌中的临床试验也可以进一步支持ICB在治疗微转移灶的疗效。在食管癌中，辅助性nivolumab与安慰剂相比使得无病生存期（DFS）的中位数提升了一倍 (22.4 VS 11，单位:月,下同)【3】；在膀胱癌中，nivolumab同样可以促进DFS (21.0 VS 10.9)【4】。虽然DFS的改善已经在实践中被证明，但仍需要更长的随访时间来确定是在辅助治疗中而不是在疾病复发时使用抗PD-1治疗可以帮助患者延长寿命并保持无癌状态。

在等待长期随访的过程中，我们应该仔细的布局下一步。推进辅助治疗的一个合乎逻辑的方法是通过测量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）去了解微小残留病灶（MRD）的清除情况，目前，利用ctDNA监测去评估ICB治疗早期反应性的临床试验已经在一些实体瘤中开展。另外一些正在进行的研究正在考察强化辅助治疗的治疗效果，例如trastuzumab（抗HER2）联合pembrolizumab（抗PD-1）用于治疗ERBB2扩增的肿瘤。

ICB治疗策略的选择

虽然针对局部晚期肿瘤，辅助治疗往往更具吸引力，但在许多情况下，为了提高肿瘤切除成功率和手术切缘阴性率，新辅助放化疗是必需的。此外，新辅助治疗为评估肿瘤和微环境的变化提供了可能性。新辅助治疗不仅会促进T细胞的肿瘤浸润引发进一步的抗肿瘤反应，并而会在T细胞与病变器官经手术一起移除之前赋予细胞免疫记忆(如图1所示)。对两种乳腺癌临床前模型的研究表明，在原发性肿瘤切除的情况下，基于ICB的新辅助疗法的治疗效果明显高于辅助免疫疗法和基于化疗的新辅助疗法。

新辅助治疗的另一个潜在优势是可以用于评估病理反应性是否与长期的治疗效果具有相关性，比如说早期病理评估是接受ICB治疗的黑色素瘤预后的良好预测指标。这样的好处在于，在接受新辅助治疗而具有完全反应性的特定肿瘤，对手术采取谨慎的等待方式可能有助于器官保留。对于直肠癌来说，器官保留显得尤为重要，因为直肠癌手术会导致正常的器官功能丧失因此患者只能依靠造瘘手术生存。尽管一些临床试验结果显示单独的新辅助ICB治疗可以降低黑色素瘤的手术率，但对其他实体瘤而言与化疗相结合则会降低其风险性。

图1.ICB的辅助治疗与新辅助之间的比较

总 结

总的来说，ICB的成功已经大大改善了传统上生存率低的癌症的治疗方案。在新辅助治疗中使用ICB具有多种优点，尤其是在手术切除肿瘤之前，肿瘤抗原的丰度和种类更多。最后，具有决定性意义的临床试验目前正在进行中，未来ICB可能成为多种肿瘤的首选治疗方案，因为它可以使得器官得以保留。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.05.013

参考文献

1. Eggermont, A.M.M., Chiarion-Sileni, V., Grob, J.J., Dummer, R., Wolchok, J.D., Schmidt, H., Hamid, O., Robert, C., Ascierto, P.A., Richards, J.M.,et al. (2019). Eur. J. Cancer 119, 1–10.

2. Weber, J., Mandala, M., Del Vecchio, M., Gogas, H.J., Arance, A.M., Cowey, C.L., Dalle, S., Schenker, M., Chiarion-Sileni, V., MarquezRodas, I., et al.; CheckMate 238 Collaborators (2017). N. Engl. J. Med. 377, 1824–1835.

3. Kelly, R.J., Ajani, J.A., Kuzdzal, J., Zander, T., Van Cutsem, E., Piessen, G., Mendez, G., Feliciano, J., Motoyama, S., Lie` vre, A., et al.; CheckMate 577 Investigators (2021). N. Engl. J. Med. 384, 1191–1203.

4. D. Bajorin et al., 2021, J. Clin. Oncol., abstract