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这个病例不简单，你遇到过吗？
导读 大家都知道很多疾病都容易累及肾脏，近日，一位患不明原因肾病4年，肾小球滤过率（eGFR）降低，主诉口干眼干的患者，来挂了肾内科，经医生诊断，发现是免疫系统出了问题，究竟是怎么回事呢？一起来看看！
病例简介
患者，女，28岁，因慢性肾脏病进行性加重4年，估算eGFR 46 ml/min，病因不明，肾内科门诊就诊。
患者出现疲乏、胃食管反流病、胃炎、湿疹、过敏性鼻炎、偏头痛、对称性关节痛及手、腕、肘和膝关节僵硬的症状，最近出现劳力性呼吸困难。
进一步问诊发现患者有长期眼干、口干、声嘶、干咳症状，主诉“每天点好几次眼药水”“身边总是备一瓶水”。否认对光敏感、面部皮疹、口腔溃疡、水样腹泻。
用药情况：每日口服法莫替丁控制反流症状，剂量及频次不详。
家族史：几位二三级亲属患自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、肉芽肿伴多血管炎和干燥综合征（SS）。
体格检查：完全性牙列缺失，轻度对称性滑膜炎，掌指关节触诊压痛，双侧内侧膝关节触诊压痛，腮腺轻度肿大、无压痛，轻度颌下淋巴结肿大。心脏和肺部听诊未闻及异常；全身皮肤未见颧部皮疹、瘀点、Osler淋巴结，裂片出血或皮肤增厚。
抗核抗体是一种非特异性抗体，见于多种自身免疫性疾病，因此只适用于筛查。
抗SSA抗体将最有助于确诊该患者的疑似诊断，即原发性SS。最近几年发表的研究显示，唇唾液腺活检结果和抗SSA抗体（+）对原发性SS患者进行分类的权重最高。美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）以此为依据制定了SS的分类标准。此外，在疾病分类中不再考虑抗SSA阴性，而抗SSB（+）的情况。然而，ACR/EULAR分类标准主要用于研究目的，不作为系统性自身免疫病的诊断依据。目前尚无原发性SS的诊断标准。
抗着丝粒抗体通常与系统性硬化症相关，很少见于SS，最大队列报告的阳性率约为6%。抗着丝粒抗体（+）的SS患者出现雷诺现象、硬指（趾）畸形和外分泌腺功能障碍的比例较高。
冷球蛋白是非特异性的，可见于多种疾病。1型以单克隆丙种球蛋白病为特征，通常与恶性肿瘤相关，而2型和3型为多克隆，与自身免疫性疾病（包括SS和SLE）和感染相关。
除SLE和SS外，肾脏受累可见于血管炎、抗肾小球基底膜病等多种自身免疫病。考虑患者的进行性肾功能不全与自身免疫性疾病有关，进行了全面的实验室检查，主要结果如下（括号内为正常值）：
血常规：血红蛋白97 g/L；平均红细胞体积76.9 fl（78.2-97.9 fl）。
电解质：血钾3.3 mmol/L；碳酸氢盐16 mmol/L（22-26 mmol/L）；阴离子间隙15 mmol/L（7-15 mmol/L）。
肾功能：血尿素氮27 mg/dl（7-20 mg/dl）；血肌酐1.85 mg/dl（0.84-1.21 mg/dl）；估计eGFR 37 ml/min（60 ml/min）。
血沉：红细胞沉降率47 mm/h（0-29 mm/h）。
免疫：抗核抗体> 12.0 u（1.0 u）；双链DNA抗体<12.3 IU/ml（<30.0 IU/ml）；类风湿因子21 IU/ml（<15 IU/ml）；抗环瓜氨酸肽抗体<15.6 u（<20.0 u）；抗着丝粒抗体1.0 u（<1.0u）；抗SS-A/Ro抗体> 8.0 U（< 1.0 U）；抗SS-B/La抗体3.2 U（< 1.0 U）；补体水平正常；多克隆高丙种球蛋白血症；冷球蛋白阴性。
尿检：尿红细胞51-100/HP，异形成分< 25%；24小时蛋白定量442 mg；视黄醇结合蛋白/肌酐 37,021 mg/g Cr （< 130 mg/g Cr）。
相信看到这里，各位读者对这个患者的诊断已经了然于胸了。结合实验室检查和病史及抗SS-B/La抗体呈阳性，该患者的诊断可能是原发性SS，疾病加重后引起肾脏受累。
1
该患者初步的肾脏诊断是什么？
肾小管间质性肾炎（TIN）是原发性SS最常见的肾脏表现，见于约2/3接受肾活检的患者。
由于病程隐匿，临床症状轻微，发现时可能已有显著肾功能不全。远端肾小管酸中毒（RTA）是导致肾脏酸潴留或碳酸氢根离子丢失的主要临床表现。继发于碳酸氢盐损失的阴离子间隙正常性代酸支持RTA。无腹泻或回肠/结肠造口术的患者者考虑为经肾脏途径失碱。
视黄醇结合蛋白被肾小球自由滤过，在近曲小管几乎完全重吸收，其水平升高是肾近曲小管功能受损最敏感和最具提示性的结果之一。
考虑到高度怀疑肾脏受累，对患者的进行肾穿刺活检，显示轻度急慢性间质性肾炎伴局灶性轻度肾小管炎（轻度肾小管萎缩和间质纤维化）。肾小球表现为节段性纤维细胞毛细血管外增生，整体硬化，其余为轻度系膜硬化，无明显系膜细胞构成。
综合患者存在电解质紊乱（低钾血症、代酸）、肾功能不全和活检结果，诊断为慢性TIN导致的远端RTA。
2
该患者的最佳初始治疗是什么？
患者多年来肾功能逐渐恶化，伴远端RTA导致低钾血症和代谢性酸中毒。
短期糖皮质激素由中度EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评分，推荐一线治疗，该评分系统可用于测量疾病的全身活动。中度活动程度时泼尼松剂量为0.5 mg/kg/d，严重肾脏受累者需1 mg/kg/d。
环磷酰胺和利妥昔单抗仅用于ESSDAI评分高或中度疾病活动度但初始治疗失败的患者；如果同时存在冷球蛋白血症相关血管炎，则首选后者。
硫唑嘌呤、环孢素和吗替麦考酚酯均被认为是原发性SS中度肾脏受累的二线治疗选择，尚无研究比较三种药物的优劣。
患者启动口服泼尼松20 mg/d以控制炎症。2个月后复查eGFR达到46 ml/min。然而，患者体重增加明显，泼尼松逐渐减量至10 mg/d，加用麦考酚酯250 mg, bid，由于她的肾功能最初稳定，反应良好。将剂量上调至750 mg，bid后患者无法耐受，虽降至500 mg，bid，随后eGFR降至26 ml/min；目前麦考酚酯的剂量为 360 mg, bid，待随访肾功能。
考虑到缓慢进展的液体潴留，患者开始每日口服呋塞米。患者的关节痛在治疗后消退；但口干症状持续存在，需加用局部治疗。
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该患者肾脏疾病最合适的长期维持治疗是什么？
一般而言，激素的使用应限于可能仅控制活动性症状的最小剂量和最短持续时间。
碳酸氢钠可纠正酸中毒，但在低钾血症的患者中并不理想。
枸橼酸钾是碱性物质，是纠正持续性低血钾及代谢性酸中毒理想的长期维持治疗。
干燥综合征，不只是「干燥」
干燥综合征是最常见的自身免疫性疾病之一，男女发生比约为1: 9。发生机制包括外分泌腺淋巴细胞浸润，导致泪腺和唾液腺功能减弱，表现为眼干和口干的特征性干燥症状。但可累及外分泌腺以外的部位，包括但不限于关节炎、冷球蛋白血症性血管炎、肺纤维化和血细胞减少等；约5%的患者可并发淋巴瘤。SS的诊断需要小唾液腺活检或与疾病相关的自身抗体（抗SSA等）的自身免疫证据。
约5%-14%的SS患者存在肾脏受累。已在大型队列中对原发性SS肾脏受累的预测因素进行了探索，抗SSA阳性、C3水平降低、低白蛋白血症和贫血与肾脏受累显著相关。发现血清γ球蛋白、总蛋白和β2微球蛋白水平升高是原发性SS患者发生远端RTA的最强预测因素。
SS的腺体外表现通常由肾小管间质浸润、免疫复合物沉积和自身抗体介导，治疗核心是免疫抑制。全身性糖皮质激素与免疫调节剂（如吗替麦考酚酯）联合使用可有效改善GFR和血肌酐。对于轻度受累者，ACR指南建议通过替代治疗纠正代谢性酸中毒或低钾血症。
小结
该患者是由原发性SS引起肾脏受累，肾脏诊断为慢性TIN导致的远端RTA。
TIN是该患者初步诊断最可能的肾脏表现，也是SS最常见的肾脏表现，见于约2/3接受肾活检的患者。
SSA抗体血清学试验结果阳性最有助于确诊患者原发性SS。
短期糖皮质激素是该患者的最佳初始治疗。
患者多年来肾功能逐渐恶化，伴远端RTA导致低钾血症和代谢性酸中毒。枸橼酸钾是碱性物质，可纠正持续性低血钾及代谢性酸中毒，是理想的长期维持治疗。
参考资料：
[1]Dilmaghani AS , MB Alí Duarte-García. 28-Year-Old Woman With Chronic Kidney Disease, Fatigue, and Polyarthralgias. Mayo Clinic Proceedings, 2021, 96( 1):231-236.
[2]Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjogren’s syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis. 2017; 76(1):9-16.
[3]EULAR-Sjögren Syndrome Task Force Group. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):3-18.
来源：医学界肾病频道
作者：蓝鲸晓虎
审稿：李青教授
责编：卡带
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