病原与人们免疫系统的关系就像猫鼠游戏，“猫”需要监视并跟踪“老鼠”的轨迹来抵制病原入侵。在这场博弈中，狡猾的病原会使出各种手段以图蒙蔽免疫系统的监视破坏人体，而免疫系统也会见招拆招进化出对应策略。
北京时间2021年8月24日晚23时，在发表于《细胞报告》的一项研究中，中国科学院院士高福团队就揭示了这样一只狡猾的老鼠——恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略，为抗疟疾药物的开发及疫苗设计提供了理论依据。
博弈：“瞒天过海”VS“蛛丝马迹”
疟疾是一种由疟原虫引起，经雌性按蚊叮咬传播的虫媒传染病。其感染主要表现为寒战、发热、贫血等临床症状，严重时导致死亡，是严重威胁人类健康的一种疾病。
今年6月底，世界卫生组织宣布中国为无疟疾国家，这也使得全球无疟疾的国家达到40个。不过，在全世界范围内，疟疾依然在对人类造成不可忽视的影响。据WHO统计，2019年全球有2.29亿疟疾病例，死亡人数高达40.9万。
“科学家已经发现，有六种疟原虫可致人类疾病，其中恶性疟原虫是致死性最高、造成恶性疟疾的致病疟原虫。”文章共同通讯作者、中国科学院北京生命科学研究院副研究员宋豪在接受《中国科学报》采访时说。
他解释说，恶性疟原虫感染红细胞后可表达多种蛋白如PfEMP1、STEVOR和RIFIN等，就像“烟幕弹”一样，这些蛋白表达到红细胞表面会帮助疟原虫“瞒天过海”，逃避宿主的免疫监视。
有欺诈就有反欺诈。近年来，科学家已在疟疾患者体内分离到含有LAIR1胞外段片段插入的公共抗体，这类抗体通过“蛛丝马迹”——插入的LAIR1片段（LAIR1Ab，均出现不同突变），识别被感染红细胞表面表达的RIFIN蛋白。
“LAIR1是一种在NK细胞、T细胞等多种免疫细胞表面表达的免疫抑制性受体。RIFIN蛋白是目前已知的恶性疟原虫中最大的多变抗原家族，每个疟原虫基因组编码150-200个rif基因。”论文共同通讯作者、中科院微生物所研究员齐建勋说，“这些RIFIN成员如何与LAIR1结合？有LAIR1Ab片段插入的抗体如何发挥作用？这些成为亟待解决的科学问题。”
针对这些问题，高福、宋豪、齐建勋等从分子水平阐释了恶性疟原虫RIFIN蛋白与宿主免疫抑制性受体LAIR1的相互作用机制，揭示了恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略。
“这是关于RIFIN与LAIR1相互作用的首次报道，这对该领域具有重要意义。”一位审稿人评论称。
疟原虫与宿主基于RIFIN-LAIR1共进化的博弈机制。宋豪等供图
侵袭：“明修栈道”+“暗度陈仓”
疟原虫“瞒天过海”后，如何抑制人体免疫系统？在研究中，作者发现RIFIN蛋白不仅会“明修栈道”，还会“暗度陈仓”，通过不同方式与LAIR1分子相结合，抑制人体免疫机制。
通过解析RIFIN的单体结构以及两个RIFIN成员与LAIR1/LAIR1Ab的复合物结构，研究团队发现，RIFIN蛋白胞外段由保守区和可变区组成，它通过可变区识别LAIR1，并在可变区形成以α螺旋和柔性区为主的类似“瞭望塔”的结构，利用顶部的两个柔性环和一个α螺旋与LAIR1结合。
这个“瞭望塔”结构即RIFIN蛋白连接LAIR1分子的“栈道”。“两个RIFIN成员均靶向LAIR1上相似的结合区域，但结合的角度不同，表明RIFIN不同成员由于序列多样性具有很强的结构可塑性。”齐建勋说。
有意思的是，通过进一步比较RIFIN与LAIR1的相互作用细节，他们发现，RIFIN与LAIR1的结合位点与LAIR1与其天然配体胶原蛋白的结合位点部分重叠，表明RIFIN或能通过模拟胶原蛋白“暗度陈仓”，与LAIR1结合进而抑制免疫细胞的功能。
此外，宋豪表示，有研究发现有些RIFIN分子可与另一种免疫抑制受体LILRB1结合，从而抑制免疫细胞的功能。比较发现，RIFIN成员使用不同的结合位点与LAIR1或者LILRB1进行结合，这一现象进一步表明RIFIN家族成员的多样性。
两个RIFIN成员从不同角度结合LAIR1。宋豪等供图
克敌：增强“亲和”，切断勾连
面对疟原虫的侵袭，抗体如何克敌？在研究中，作者发现抗体插入的LAIR1Ab突变具有“增强亲和力”的分子机制。
高福等发现，RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受体下游的信号活化；而有LAIR1Ab插入的公共抗体，如MGD21、MGM5，可阻断RIFIN引起的LAIR1下游信号的活化。
“这揭示了疟原虫利用RIFIN蛋白和免疫抑制性受体LAIR1相互作用从而实现免疫逃逸。”宋豪解释说，“相反，为了应对疟原虫的感染，宿主产生有LAIR1Ab插入的公共抗体阻断RIFIN-LAIR1相互作用。”
基于此，作者揭示了恶性疟原虫利用被感染红细胞表面的RIFIN蛋白调节宿主免疫细胞功能，阐明了恶性疟原虫的免疫逃逸机制，而宿主通过产生公共抗体进行免疫反制，表明疟原虫与宿主在长期进化过程中产生了基于RIFIN-LAIR1的博弈机制。
“这项研究非常优雅地研究解决了RIFINs如何与LAIR1结合，以及包含LAIR1的抗体如何工作的问题。这是一项非常好的结构工作。”另一位审稿人评价说。
LAIR1Ab插入的公共抗体可阻断RIFIN介导的免疫逃逸。宋豪等供图
中国科学院北京生命科学研究院博士生解艺佳及存济医学院博士生李昕为本文的并列第一作者，高福院士、齐建勋研究员和宋豪副研究员为论文共同通讯作者。本研究得到了中国科学院战略性先导科技专项项目、国家科技重大专项以及中科院青促会等经费的支持。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109600
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