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前言

识别跨不同癌种的治疗靶点是肿瘤治疗的重中之重。尽管肿瘤基因组的表征提供了致癌基因的改变信息，然而只有一小部分患者受益于致癌基因组特征指导的药物选择。新兴工作表明，由非癌基因依赖性产生的治疗靶点的多样性远大于反复突变的致癌基因。今天，给大家简单介绍下肿瘤治疗的扩展靶标，这些新型癌症靶点的广泛性和多样性将有助于所有患者精准治疗。

见解

大多数新获批的靶向抗癌药都是特异性地针对致癌基因的突变的分子，包括肿瘤生存所必需的且在特定细胞谱系中表达的蛋白质（例如雌激素受体和雄激素受体），或抑制免疫反应的蛋白质（如 PD-1）。这些基因与特定肿瘤亚型或免疫表型的强关联为特定癌症中提供了特异性的小分子和抗体靶标。大规模肿瘤全基因组测序促进了对致癌基因的识别，但破译大量信息也为癌症靶点带来了新的挑战。

尽管一般对在肿瘤发生、维持或转移中发挥直接作用的驱动因素加以优先考虑转化为临床。大量资料显示新类别的癌症靶点的数量和多样性远远超过迄今为止确定的致癌基因靶点。这些扩充的靶标可分为两类：肿瘤细胞自主的（内在的）或微环境介导的（外在的）（图1）。

肿瘤内在因素包括突变的癌基因、表观遗传变化、转录和信号转导失调、异常途径和代谢活动，以及 DNA 损伤反应的变化。癌基因的影响以及细胞状态的变化共同提供了癌细胞存活条件，是致癌基因成瘾的基础（当这些致癌基因诱导的信号消失时，携带这些致癌基因的肿瘤通常会出现细胞死亡，这种现象就被称为致癌基因成瘾）。细胞状态变化可能会带来治疗新思路，通过合成致死或调控分子、信号传导和代谢网络等策略。肿瘤外在因素包括肿瘤微环境的变化以及肿瘤浸润基质细胞（如免疫细胞和成纤维细胞）的分化状态和组成的改变。在生物体水平上，异常的内分泌信号和微生物组会影响癌症的发病机制和对治疗的反应。内在和外在因素会影响癌细胞的可塑性及其在治疗过程中的持久性。

图2

简单介绍一下新兴癌症靶点。首先是蛋白质-蛋白质相互作用，由致癌基因错义突变驱动的蛋白质 - 蛋白质新作用可能会揭示特异性的新型癌症靶标。其次，癌细胞的快速增殖需要细胞分解代谢和合成代谢以满足能量和结构需求，因此代谢漏洞提供潜在的干预策略。葡萄糖代谢，氨基酸亚组的摄取和合成（谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、和天冬氨酸），脂质代谢（脂肪酸的摄取、合成、不饱和度、结合到结构脂质步骤），异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1、IDH2）的突变，异常表达特定的代谢物（丝氨酸），靶向癌细胞存活所必需的异常等，都可以在治疗上加以利用。最后也是我们最为关注的就是细胞状态，包括多种、通常高度可塑性的细胞和微环境状态的复合物。肿瘤进展（例如，转移）和对治疗剂的敏感性在很大程度上取决于特定稳定和亚稳定细胞状态。肿瘤内同基因但不同状态的恶性细胞共存，每个状态都呈现出不同的非致癌基因依赖性，如图2显示了具有不同转录状态和表观遗传谱的同基因肿瘤细胞状态，不同熵势，经药物治疗或自发进展后肿瘤组成变化的状态。免疫检查点从蛋白层面也反应了细胞状态，主调节器 (MR) 蛋白允许识别稳定和亚稳定的癌症相关细胞状态和细胞状态转换，肿瘤检查点 MR 的遗传或药理学抑制导致肿瘤检查点崩溃从而影响癌细胞存活。另外，肿瘤细胞可塑性和对治疗应激的适应性反应在获得性耐药性中起着关键作用，例如GPX4 和与铁死亡细胞通路相关的靶标代表了一系列高多不饱和脂质肿瘤的有前途的非癌基因治疗靶标。当然肿瘤微环境一直以来是肿瘤研究中的热点，也诞生了丰富的新的癌症靶标，此处不一一论述。

总结

这篇综述论述了肿瘤的内在靶点包括致癌基因成瘾，抑癌基因挽救，致死靶标，DNA损伤反应；重点强调了新兴癌症靶标包括蛋白质-蛋白质相互作用，代谢漏洞，细胞状态，细胞态可塑性和电阻；阐述了肿瘤微环境靶向策略包括适应性和先天免疫细胞，癌症相关成纤维细胞 (CAF)。以新兴的非致癌基因和肿瘤微环境为靶标开发的新治疗药物可能会为更多患者提供靶向治疗思路，同时为联合用药提供补充方案。

参考文献

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