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一文带你了解原研达比加群酯的研发之路。
达比加群酯是继华法林之后 50 年来上市的首个新型口服抗凝药物，为直接凝血酶抑制剂， 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性而发挥强效抗血栓作用，与药物食物相互作用风险低 [1] 。
那么，达比加群酯究竟拥有哪些优势？仿制药又如何做一致性评价？本期我们就一起来聊聊这些事儿。
追根溯源：原研达比加群酯的研发历程
原研药的研发是一个非常耗时、艰难和昂贵的过程，需经过对上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常花费10-15年的研发时间和数亿美元。
原研达比加群酯的研发旅程始于1992年，当时，德国比伯拉赫团队决定开发一种以凝血酶作为靶点的新型抗凝药物。1996 年，通过对数以千计的化合物进行筛选检验，德国比伯拉赫的勃林格殷格翰药物化学部门研发出了达比加群 [2,3] ，这是一种高选择性凝血酶抑制剂， 可以高亲和力与凝血酶结合 [4] （图1）。
图 1 达比加群的化学结构
接下来的几年中，化学家对达比加群的化学结构进行优化，改善其特性。为进一步提高达比加群生物利用度，化学家们开发了达比加群的前体药物——达比加群酯（图2）。
图 2 达比加群酯的化学结构
达比加群酯的两个极性末端被一个化学“帽”所隐藏，这使得其胃肠道渗透性优于达比加群，可以通过细胞膜渗透。在达比加群酯的吸收过程中，这些“帽”被体内破坏键的酶所除去，在体内转化为达比加群（图3）。从确定研发方案到早期的临床 II 期试验，原研达比加群酯的研发经历了大约8年时间。
图 3 达比加群酯在体内转化为达比加群
广泛验证：原研达比加群酯在不同患者群体中进行了临床研究
原研药在上市前需要经过 II 期和 III 期临床试验，以及上市后更广泛的 IV 期观察，有充分的临床数据基础 [5] 。原研达比加群酯已在老年患者 [6] 、肾功能受损患者 [7] 、中度肝功能不全患者 [8] 和合并用药患者 [9] 等不同的患者群体中进行了临床研究，其疗效和安全性已得到广泛验证。其用于房颤卒中预防的大规模的III期临床研究——RE-LY研究纳入全球951个临床试验中心的18113房颤患者 [10] 。
结果显示，在疗效方面，原研达比加群酯150mg预防卒中和体循环栓塞的疗效明显优于华法林，而原研达比加群酯110mg与华法林相当 [10] （图4）。在安全性方面，原研达比加群酯110mg和150mg较华法林均能显著降低颅内出血和危及生命大出血风险 [10,11] （图5）。
图 4 卒中和体循环栓塞复合终点累积发生率
图5 原研达比加群酯较华法林降低出血风险
达比加群酯因其更优的获益、固定剂量用药、无需常规凝血监测、药物相互作用少等优点，日渐获得临床青睐，其也成为了国内抗凝血药物仿制药研发领域的热点。
什么是仿制药一致性评价和生物等效性试验？
为提高我国仿制药整体质量水平，我国法规规定仿制药需进行质量一致性评价。自2012年，国务院陆续颁布多项政策要求全面提高仿制药品的质量，分期分批开展仿制药一致性评价工作 [12] 。仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价 [13] 。
最新法规要求，药品生产企业应采用体内生物等效性试验方法进行一致性评价，生物等效性是仿制药一致性评价的核心标准。生物等效性试验（BE）主要参数为血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、血药浓度达峰时间（Tmax）和血浆药物峰浓度（Cmax）。其中AUC反映药物吸收程度，后两者则反映药物制剂吸收、分布、代谢和排泄情况 [13] 。
一致性评价的基础是假设健康人群服用药物的研究数据等同于真实世界患者的药物使用情况 [13] 。
此外，国家药品监督管理局药品评审中心明确规定了生物等效的判定标准为上文所述主要参数（AUC和Cmax等）90%置信区间的数值为参比制剂（原研药）的80%-125%（图6）。因为-20%到+25%生物利用度对照标准带来的一个问题，即尽管一种仿制药与原研药具有生物等效性，但他们的生物利用度并非100%一致 [12] 。
图6 原研药品和仿制药品的生物利用度对照
另一方面，生物等效性实验只是考察仿制药和原研药在吸收速度和吸收程度之间的差异。但药物疗效和安全性受辅料、制备工艺等多因素影响。因此，生物等效不等同于临床等效，临床等效需要进一步的临床对比研究以获得可靠的数据 [14] 。
结语
新药的研发是一个非常耗时、艰难和昂贵的过程。巨大的人力、物力、资金和时间的投入确保了原研达比加群酯的品质。原研达比加群酯已在广泛的房颤人群中进行研究，包括老年患者、肝肾功能不全以及合并多种用药的患者，其疗效和安全性已得到广泛验证。
参考文献：
[1]Joanne van Ryn,et al. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1116-27.
[2]Hauel NH,et al. J Med Chem. 2002;45:1757.
[3]Eisert WG,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010;30:1885-9.
[4]Van Ryn J,et al. Front Pharmacol.2013;4:12.
[5]Suzanne Dunne,et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2013 Jan 5;14:1.
[6]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2008;47:47-59.
[7]Stangier J,et al. Clin Pharmacokinet.2010;49:259-68.
[8]Stangier J,et al. J Clin Pharmacol.2008;48:1411-9.
[9]Heidbuchel H,et al. Europace.2015;17:1467-507.
[10]Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
[11]Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(15):1464-5.
[12]申玲玲,等.医药导报.2020;39(5):722-727.
[13]曾俊芬,宋金春.医药导报.2019;38(7):884-887.
[14]梁颖,李焱.药品评价.2017;14(15):5-7.
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