曾几何时，我们欣喜于免疫检查点阻断（ICB）疗法开启的肿瘤治疗新时代，也困惑于随之而来的低应答率和免疫毒性。现今，肠道菌群在调节免疫治疗中的作用愈发突出，似乎昭示了一条抗肿瘤治疗的新出路。
近日，苏黎世大学Michael Scharl领衔的研究团队在《细胞·宿主与微生物》杂志上发表重要成果[1]。他们发现在结直肠癌模型中，梭菌与低肿瘤负荷相关，但某些梭菌在结直肠癌患者中有减少的现象。此外，他们证明，共生梭菌菌株的混合物能够通过CD8+ T细胞产生强大的抗肿瘤作用，效果甚至比抗PD-1抗体（aPD-1）还好！
有关肠道菌群的研究如火如荼，奇点糕越发觉得这群生物简直就是“墙头草”的设定嘛。尽管维持免疫系统发展和稳态是肠道菌群一以贯之的鲜明特点，但这种暂时的稳定性和弹性并不可靠，一旦出现突发扰动便可能倒戈相向，引发所谓的“生态失调”，从而诱导肠道或肠外组织发生永久性变化。
科学家们也证实，“生态失调”确实与多种疾病有关，包括炎症性肠病、肥胖、过敏和神经紊乱以及结直肠癌(CRC)等[2]。
CRC是最常见的恶性肿瘤之一，也是世界上癌症相关死亡的主要原因[3]。诱发结直肠癌的危险因素不仅包括生活方式如饮食、吸烟、饮酒或肥胖，还与遗传或肠道炎症密切相关[4]，而所有这些因素都与肠道菌群组成变化脱不了干系[5]。
已有研究表明，癌症免疫疗法的疗效取决于肠道菌群的组成[6-7]，而且小鼠模型中的粪便微生物移植(FMT)研究也证实了肠道菌群能够改善免疫治疗的疗效[8]。
这些研究成果实现了微生物治疗癌症从天方夜谭到有迹可循的华丽蜕变，基于同样的思路，口服补充相关菌株能否作为独立治疗癌症的有效策略呢？Scharl的研究团队满足了我们的好奇心。
肠道菌群对抗癌免疫应答和免疫检查点抑制剂疗效的影响[9]
知己知彼方能百战不殆，想要通过人工干预肠道菌群组成来抑制癌症进展，就需要先弄清楚对抗癌有益的具体肠道菌群。
故而，Scharl团队采用偶氮氧基甲烷/葡聚糖-硫酸钠(AOM/ DSS)建立了结肠炎相关的CRC模型，通过对比来自不同供应商小鼠的肿瘤负荷，研究人员发现，与来自供应商2的小鼠相比，来自供应商1的小鼠肿瘤数量显著减少，而且将两种来源的小鼠进行同笼饲养，每只小鼠都表现出更高的肿瘤负荷。
来源于不同供应商小鼠的肿瘤进展差异
同基因型的小鼠，同样的诱导方法，结果却如此悬殊，不禁让人联想到与饲养环境密切相关的肠道菌群。
于是，科学家们采用16 S测序技术对小鼠粪便进行了分析，发现消化链球菌（Peptostreptococcaceae）家族在供应商2和同笼小鼠中更为丰富，而在供应商1小鼠粪便中，与丁酸产生相关的肠道菌群例如瘤胃菌科（Ruminococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）家族则表现出更高的丰度。进一步线性回归分析显示，肿瘤数量与消化链球菌的丰度呈正相关，与丁酸产生菌的标记物——丁基辅酶a转移酶的表达水平呈负相关。
既然辨别利害的问题已经明朗，研究人员则选择了4种产生丁酸盐的梭菌(CC4)用来作为对抗CRC的武器。首先，他们对CC4的有效性做了探究，发现与对照组和给予消化链球菌（Ps）的小鼠相比，接受CC4治疗的小鼠肿瘤数量显著减少。
接受不同菌群治疗的小鼠肿瘤发生与进展
此外，他们发现，接受CC4治疗的小鼠肿瘤组织内IFN-γ+ CD8+ T细胞与自然杀伤（NK）细胞浸润的数量比非癌组织内的显著增加，而调节性T细胞（Treg）细胞明显减少，表明CC4能够激活小鼠体内有效的免疫应答。尽管PD-L1在CC4组的癌组织与非癌组织内的表达水平接近，但比起对照组与Ps组，仍然有降低的趋势。
CC4在小鼠模型上的成功促使研究人员开始寻找该方法与人类CRC之间的关联，通过对比分析不同区域内癌症患者和健康志愿者的宏碁因组得知，CRC患者肠道内的部分梭菌（包括CC4组成在内）明显减少，这种现象在III/IV期CRC患者中更为显著。
基于以上结果，研究人员敏锐地捕捉到了这一机遇，即特异性补充CRC患者缺失的肠道菌群或许有望开辟治疗癌症的新出路。
CRC患者肠道内梭菌富集的丰度明显减少
那么人工补充菌群发挥作用的前提是什么呢？关键当然就是足够有效以至于能重塑肠道菌群组成。科学家们也证实了这一点，他们发现，除了人工补充的4种菌外，接受CC4治疗的小鼠肠道内瘤胃菌科和毛螺菌科聚集丰度增加，这说明口服CC4确实可以改变整体肠道菌群组成。
按照此前的研究结果，肠道菌群组成改变往往牵动着免疫应答的变化，研究人员当然没有疏漏这个关键信息。他们建立了MC38异位与原位结直肠癌模型，给予CC4治疗后肿瘤得到了有效控制，而且这种抗癌效果并不会被抗生素所抵消。
单独给予CC4和抗生素预处理后给予CC4治疗的小鼠肿瘤进展情况
这倒是个新奇事，抗生素清除宿主原生的肠道菌群竟然不会影响CC4的疗效，那说明CC4重塑肠道菌群组成来发挥抗癌效应的落点并非菌群调控的稳态，而是依赖于别的途径来完成使命。
时间回到该研究刚开始的时候，研究人员发现接受CC4治疗的小鼠肿瘤微环境内效应免疫细胞浸润增加，那么有效的免疫应答才是CC4产生抗癌效果的关键吗？
研究人员利用特异性抗体清除CD8+ T细胞后，CC4的抗癌作用也随之消失，而单独的CC4治疗明显增加了肿瘤内浸润的效应T细胞和细胞毒性T细胞数量，这证实了CC4可以通过增强抗肿瘤免疫应答来介导对结直肠癌的抑制。
单独给予CC4和抗生素预处理后给予CC4治疗的小鼠肿瘤进展情况
CC4的抗癌思路让奇点糕想起了老朋友ICB疗法，aPD-1治疗起效的关键也是肿瘤微环境内有足够的CD8+ T细胞浸润，但遗憾的是，CRC患者恰恰是因为缺乏CD8+ T细胞而未能对aPD-1治疗产生应答，但CC4治疗不但很好地规避了这一难题，而且居然表现出了比aPD-1疗法更显著的治疗效果。
CC4比aPD-1抑制肿瘤的效果更明显
虽然CC4呈现了瞩目的抗癌效果，但菌株混合物用于临床治疗相对来说比较困难，所以，Scharl团队对CC4的成员们的治疗效果做了评估，发现单个菌的治疗效果不输CC4，而且对B16黑色素瘤、4T1乳腺癌和LLC1.1肺癌等多种实体瘤都有明显的抑制作用。
CC4与各个菌株对肿瘤的抑制效果对比
总体来说，研究人员通过使用多种实体瘤模型，向我们证明了特异性肠菌作为单药治疗应用于癌症治疗的可行性，梭菌混合物CC4能通过激活CD8+ T细胞同时下调免疫抑制因子发挥抗癌效应，此外，CC4增加CD8+ T细胞浸润的能力使得肿瘤处于高免疫原性状态，有利于提高CRC患者对aPD-1治疗的应答率。这些发现也开启了肠道菌群补充作为一种独立治疗方式的新篇章。
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参考文献：
1. Montalban-Arques A, Katkeviciute E, Busenhart P, et al. Commensal Clostridiales strains mediate effective anti-cancer immune response against solid tumors. Cell Host Microbe. 2021; S1931-3128(21)00377-2. doi:10.1016/j.chom.2021.08.001
2. Duvallet C, Gibbons SM, Gurry T, Irizarry RA, Alm EJ. Meta-analysis of gut microbiome studies identifies disease-specific and shared responses. Nat Commun. 2017;8(1):1784. doi:10.1038/s41467-017-01973-8
3. Inadomi J, Jung B. Colorectal Cancer-Recent Advances and Future Challenges. Gastroenterology. 2020;158(2):289-290. doi:10.1053/j.gastro.2019.12.013
4. Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Lifestyle as risk factor for cancer: Evidence from human studies. Cancer Lett. 2010;293(2):133-143. doi:10.1016/j.canlet.2009.12.013
5. Conlon MA, Bird AR, Clarke JM, et al. Lowering of large bowel butyrate levels in healthy populations is unlikely to be beneficial. J Nutr. 2015;145(5):1030-1031. doi:10.3945/jn.114.209460
6. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97-103. doi:10.1126/science.aan4236
7. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-1084. doi:10.1126/science.aad1329
8. Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. doi:10.1126/science.aan5931
9. Skelly AN, Sato Y, Kearney S, Honda K. Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nat Rev Immunol. 2019;19(5):305-323. doi:10.1038/s41577-019-0144-5
责任编辑 | 代丝雨
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