徐瑞华/王峰教授团队发表晚期肠癌ctDNA动态监测队列研究成果

撰文丨黄酉生、王峰

结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，其发病率在许多国家都呈上升趋势。随着分子诊断技术的发展，转移性结直肠癌（mCRC）患者的诊治方案得到了很大改进，目前有多类治疗策略，包括化疗、靶向和免疫治疗等。在用药指导和预后预测方面，肿瘤患者体细胞突变检测对于结直肠癌患者病程管理具有至关重要的作用。比如，RAS基因家族（包括KRAS、NRAS）或者BRAF V600E发生体细胞突变会对西妥昔单抗的治疗产生耐药，并且是预后不良的指标。随着二代测序技术和高灵敏度分子检测技术的飞速发展，以循环肿瘤DNA（ctDNA）等为检测对象的液体活检技术已经成为肿瘤研究领域的热点之一。因其具有实时、动态、全面和无创的特点，在癌症基因组检测领域得到了广泛应用，可用于结直肠癌患者全病程管理，比如肿瘤早期诊断、微小残留病灶检测、治疗靶点检测和疗效监测等。在临床实践中，肿瘤内演变的分子异质性常导致一线和后线治疗的失败，因此亟需探索肿瘤基因组在治疗过程中的动态变化及其对临床决策的影响。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Gut在线发表了题为Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment的最新研究成果。该研究纳入了171名接受一线标准治疗、不可手术切除的mCRC患者，并对患者治疗前后进行了动态ctDNA检测。研究展示出mCRC患者基因突变图谱在时间上的异质性，并且发现，ctDNA中RAS和BRAF基因突变状态的改变伴随着临床预后上的显著改变。这打破了传统认为肿瘤患者最初的突变状态决定了其预后的观点，说明对mCRC患者进行ctDNA动态监测在预后预测上的临床必要性。

在开始一线标准治疗前，研究团队收集患者原发肿瘤组织和外周血样本，进行肿瘤组织全外显子测序（63例）和ctDNA的378基因panel靶向捕获测序（171例），以此作为基线。并在一线治疗开始后，每6-8周收集患者的连续血液样本，进行ctDNA 378基因靶向捕获测序，同时根据《实体肿瘤的反应评价标准》（RECIST V1.1）对受试者的临床疗效及肿瘤负荷进行临床反应评估，直至疾病进展或最后一次随访。

首先，研究团队评估了肿瘤组织和ctDNA之间的突变一致性，发现来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 突变显示出良好的一致性 (81.0%, 51/63)，表明ctDNA作为实时监测肿瘤基因突变材料的可靠性。

然后，研究团队对患者ctDNA进行长期多时间点动态监测。发现经过一段时间的治疗（中位时间，4.67个月），26名患者的血浆中发生RAS突变清除，其中5人在RAS突变清除时仍可检测到ctDNA。另有5名患者发生BRAF突变清除，而分别仅3名和1名患者在ctDNA中出现新的RAS或BRAF突变。此外，1名患者发生了ERBB2扩增的清除。对于临床试验中的一些可操作性靶点，包括KRAS G12C, BRAF nonV600E, PTEN, NF1, MTOR, CDK12, CDKN2A, FGFR1/2/3等，则在大部分（87.6%）患者的治疗过程中保持稳定不变 (图1)。

图1 一线治疗中，ctDNA基因组在时间上的异质性

为了探索血浆中的基因组演化对临床结局的影响，研究团队进一步发现，在ctDNA中发生RAS/BRAF突变清除的患者与保持RAS/BRAF野生型的患者显示出相似的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，而比保持RAS/BRAF突变型的患者的生存结局要好得多。相反，获得新的RAS/BRAF突变的患者的预后与保持RAS/BRAF突变的患者相似，而与保持RAS/BRAF野生型的患者相比则更差 (图2)。这表明患者肿瘤最初的突变状态并不能反映出真实可靠的预后分类和治疗决策依据。实际上，一线治疗过程中实时的突变状态可能对患者的疗效和预后影响更大。

图2血浆中RAS动态演变可反映晚期肠癌患者的生存结局

这项前瞻性、大规模的序列ctDNA分析研究揭示了转移性结直肠癌相关的治疗靶点在一线治疗中的动态变化，在临床实践中应以特别注意。同时血浆中RAS/BRAF突变状态的转变会带来不同的生存结局，这对于准确判断患者的生存期及进行靶向治疗有着重大意义。未来，在实时、动态的循环肿瘤DNA检测指导下，精准的治疗决策和预后预测将很有可能改写现行指南标准。

这项工作得到了中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授的悉心指导与大力支持，徐瑞华教授、王峰教授为本文的通讯作者，王峰教授、黄酉生硕士、吴灏祥医师、王梓贤主治医师和金颖副主任医师为论文的共同第一作者。

原文链接：

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324852

注：本文来自BioArtMED微信公众号，更多生物领域前沿信息等你来发现！

转载须知

【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。