糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者踝关节远端皮肤和深层组织（包括肌肉和骨）的破坏，常合并感染和下肢动脉闭塞。DF是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，其复发率和医疗费用均较高，在全球对患者和社会造成沉重负担的疾病中位列第十。糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是DF最常见的表现，也是造成糖尿病患者截肢的主要原因。在全球，每分钟就有3例糖尿病患者因足溃疡而截肢或截趾。
目前糖尿病足溃疡主要治疗手段集中在晚敷料、负压、电刺激、高压氧和皮肤移植，但治疗效果往往不甚满意。每年截肢手术的增加也意味着DFU治疗方法急需改善。
2021年9月3日《JAMA Network Open》发表了一项具有巨噬细胞调节功能的糖尿病足溃疡治疗药物（研发代号为：ON101）的三期临床结果与药物机制的文章，名为“Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers”。为评估ON101是否可以治疗慢性DFU，将其与标准初级伤口护理亲水性纤维敷料进行对比，并根据美国食品药品监督管理局的指南，设计了本次试验。本试验是全球首项探索调节M1/M2巨噬细胞试验药物治疗DFU的国际多中心三期随机对照试验。
靶向巨噬细胞表型可能是DFU中一种潜在的有效治疗方法
DFU在病理学上很复杂，主要是因为溃疡受到多种危险因素的破坏，例如患者对治疗的依从性差、溃疡的严重程度、溃疡的位置和持续时间、血管状况、糖化血红蛋白(HbA1c)水平的控制、吸烟习惯和肾功能障碍。这些因素使得临床上迫切需要新的有效干预措施来应对这种危及生命的疾病。
越来越多的科学证据表明，靶向巨噬细胞表型可能是DFU中一种潜在的有效治疗方法，因为高血糖会增高促炎M1巨噬细胞与促再生M2巨噬细胞的比率。ON101正是通过调节M1和M2巨噬细胞之间的平衡发挥其治疗效果。
ON101在促进伤口愈合方面具有明显的治疗潜力
ON101由2种活性药物成分组成：分别为刺果蕨提取物的PA-F4和积雪草提取物的S1，许多文献皆显示这两种药材对创面愈合有显著的药理活性。ON101 的48项药理学研究显示这两种原料药的协同效果，有助于调节M1/M2巨噬细胞比例。一方面PA-F4，通过抑制NLRP3介导的炎症小体信息路径和抑制炎症期的下游炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-1β和IL-6的产生，显著降低M1巨噬细胞的活性；另一方面，S1通过增加胶原蛋白合成、刺激成纤维细胞增殖和角质形成细胞迁移来激活M2巨噬细胞，进一步证明了ON101在糖尿病、肥胖症和血脂异常的db/db小鼠模型中能有效地加速伤口愈合，将溃疡状态从炎症期变为增殖和重塑期。
一项针对12例DFU患者的临床药代动力学研究显示，每日2次单剂量和重复剂量方式，涂抹ON101药，第1天和第14天的最大机体浓度是相似的，表明药物在体内没有明显的蓄积，也未观察到与治疗相关的不良事件。
在一项24例Wagner3级的慢性DFU患者临床试验中， ON101治疗2周后，创面大小减少约20%，未有严重不良事件。其中21例可评估患者中，基线时的平均创面大小为359 mm2 （范围20-2352 mm2），经过2周的药物治疗后降至293 mm2。
另一项临床试验对30名Wagner1级的慢性DFU进行了长达12周的ON101治疗，最终治愈率为50%。基线时的平均伤口面积为577(范围，303-1225) mm2，在ON101治疗12周后减少至163 mm2。综上，ON101在促进伤口愈合方面具有明显的治疗潜力。
试验方法
本项多中心、评估者设盲、3期随机临床试验于2012年11月23日至2020年5月11日在美国、中国和台湾三个地区的21家医学/临床中心执行。
入组患者其目标溃疡必须是Wagner 1或2级（脚踝以下）、清创术后的面积需要达到1-25 cm2、无活动性感染，且随机分组前已进行标准治疗（依据国际糖尿病足指南工作组；https://iwgdfguidelines.org 定义）但仍存在至少4周。
干预措施，试验组每日2次涂抹ON101，对照组每日1次或每周2-3次更换亲水纤维敷料，16周治疗期结束，随访12周。
主要疗效终点是创面完全愈合率（完全愈合是指在治疗期间连续2次就诊创面完全上皮化），根据所有参与者的全分析集(FAS)和随机后收集的数据进行评估。安全性终点评估包括对不良事件发生率、临床实验室值和生命体征的评估。
试验结果
FAS中共有236例患者（男性175名（74.1%）；平均年龄57 ± 10.9岁），184例（78%）为Wagner 2级溃疡，117例（49.6%）为足底溃疡，64例（27.1%）的基线HbA1c≥ 9%。平均溃疡大小为4.8 cm2（SD 4.41），入组前目标溃疡平均持续时间为7.15个月。
基线时的平均HbA1c为8.1%（SD 1.63），治疗结束时无显著变化（ ON101 组的平均HbA1c是8%，对照组为7.9%），144例患者（61%）确诊糖尿病的时间> 10年。将FAS中的患者按1:1随机分配：亲水纤维敷料组114例（48.3%）， ON101 组122例（51.7%），治疗时间16周。 ON101 组的16例患者（13.1%）和亲水纤维敷料组的21例患者（18.40%）提前终止研究（总计37例）
主要疗效结果显示， ON101 组的74例患者（60.7%）和亲水纤维敷料组的40例（35.1%）患者在16周内达到创面闭合（OR：2.84；95% CI：1.66–4.84；P =.0001）。在修正意向治疗（mITT）中也观察到类似结果， ON101 组61.9%（73/118）的患者和对照组中33.9%（38/112）的患者出现溃疡闭合（OR：3.15；95% CI：1.82–5.43；P <.0001）。创面闭合程度由独立评估者评估。
试验结论
在这项多中心随机临床试验中，ON101在治疗DFUs中表现出比亲水性纤维敷料更好的治疗效果，并且在所有患者中均表现出一致的疗效，包括具有DFU相关危险因素(糖化血红蛋白水平，≥9%；溃疡面积，> 5 cm2和DFU持续时间，≥6个月)。
ON101具有促进DFU完全愈合的优异疗效。高血糖是慢性DFU的源头，延迟M1-M2巨噬细胞转化，延长炎症期。 ON101可将高血糖所致的M1/M2巨噬细胞失衡恢复平衡，促进M1-M2转化，加速溃疡创面愈合，不仅可以治疗新发溃疡，也可治疗高危因素溃疡，包括溃疡持续时间>6个月，溃疡大小> 5 cm2和HbA1c >9%均显现 ON101的稳健疗效。16周治疗期中对照组亲水纤维敷料的创面完全愈合率（35.1%），与Jeffcoate等人在之前的试验中一项为期12周的意向治疗分析结果（28.2%）趋势一致。这代表本试验的设计和执行与其他随机对照试验具有一致性。ON101可以于清创术后使用、在家中自行用药，其使用的便利性与亲水纤维敷料对照品相同。
DFU领域一直以来都缺乏理想的药物治疗，相关研究进展也颇为缓慢，ON101作为应用于DFU治疗的新药，有望给DFU患者带来新的希望！
参考文献
【1】 Huang Y, Lin C, Cheng N, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.22607
【2】 Jeffcoate WJ, Vileikyte L, Boyko EJ, Armstrong DG, Boulton AJM. Current Challenges and Opportunities in the Prevention and Management of Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Care. 2018 Apr;41(4):645-652. doi: 10.2337/dc17-1836. PMID: 29559450.
【3】 周岗, 李海红, 付小兵. 糖尿病足溃疡的研究现状[J]. 中国组织工程研究, 2004, 8(033):7540-7541.
来源：健康界
作者：刘雪丽
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