灭活疫苗作为传统的、经典的疫苗研发生产技术路线，自1886年第一支霍乱弧菌灭活疫苗问世至今［1］，灭活技术已成功的应用于脊髓灰质炎、流感、EV71、甲肝等疫苗，有效预防了疫苗针对传染病的发生和流行，挽救了不计其数的儿童的生命。
2020年初新冠肺炎疫情爆发，疫苗的研发、生产成为热点话题。
各国、各地区不同技术路线（有灭活、亚单位、核酸等）的疫苗研发工作如火如荼地开展。
在我国有五条研发路线齐头并进，其中一条就是灭活疫苗，但有人想当然的认为传统的灭活技术是落后的；那么灭活疫苗真的如有的人说的那样吗？
01
灭活疫苗技术原理
病原微生物通常携带多个抗原位点可被人体免疫系统识别。
人类正是利用这一原理，采取物理（如加热）、化学方法（如福尔马林、甲醛）或辐射等方式去除病原微生物的活性［2］，使病原微生物失去自我复制、繁殖和致病的能力，但保留了刺激人体产生免疫应答的能力：这便是灭活疫苗的技术原理。
02
灭活疫苗并非你想的这么简单
灭活疫苗的制备方法听起来很简单，就是把病原微生物“杀死”制成疫苗，那么事实真的如你想的那么简单吗？
其实，灭活疫苗制备的每一步都不容易。
▍生产毒株的选择：
产品质量好不好，原材料是关键，疫苗研发也是如此。
生产毒株的选择就跟筛选种子是一个道理，我们要从不同地区、不同时期、不同来源的毒株中，选择一棵免疫原性好、效力强、遗传稳定、交叉保护好的毒株用于生产疫苗。
通常，选择一棵“好毒株”就要花费六七个月时间［3］。
▍病原微生物的培养
病原微生物大规模的培养是一项关键的环节，我们得想办法让病原微生物生长得又快又好、传代稳定等等，还要防止污染和泄漏。
对于病原微生物的培养技术，人类也是经历了几个阶段：从动物接种培养、禽胚培养，到目前运用较多的细胞培养（比如人二倍体细胞、非洲猴肾细胞等）［4］。
只有我们培养出了足够多、合格的病原微生物才能进行灭活和提纯。
▍灭活工艺的把控
“灭活”不是简简单单地把病原微生物杀死就完事，我们要杀得“恰到好处”：既要充分灭活病原微生物，又要保留足够的免疫原性。
俗话说，“好厨子一把盐”；一次到位并不是那么简单、容易的。
▍抗原的提纯
提纯，简单的讲就是去除灭活后病原微生物中的杂质，把有效的成分拿出来。
提纯技术不达标，影响疫苗的安全性；纯度要求过高又影响疫苗的生产规模。我们要在高纯度、低杂质的情况下实现大规模生产，这就不是一个简单的事。
▍疫苗的配方
灭活疫苗中不仅有抗原成分，还要有提升免疫原性、保护抗原稳定性、维持温度耐受性等作用的保护剂。
添加什么保护剂、添加多少，都要进行多次的研究和尝试；这就好比学炒菜一样，只有不断的学习和尝试，才能掌握最佳的配方。
▍安全性、有效性评价
安全性和有效性是疫苗制备的基本原则。
一款疫苗上市之前需要进行实验室的临床前研究（动物实验）、生产工艺规范研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
在这一漫长的研发过程中，每一步都需要对疫苗的安全性和有效性进行严格评估。
在疫苗上市之后还要做至少万人以上的大规模的Ⅳ期临床考察，进一步在人群中考察疫苗的安全性和有效性。
灭活疫苗是将病原微生物杀死，没有“病毒返祖”的风险，因此它的安全性是非常高的。
▍灭活疫苗应用的真实数据
EV71灭活疫苗（用于预防手足口病）是我国自主研发并于2015年12月获批上市的疫苗，在应用的这几年中有效性、安全性是得到公众认可的。
一项来自2015-2019年云浮市接种EV71灭活疫苗效果评价中显示，接种疫苗可有效降低手足口病的发生率和预防重症的发生［5］。
多项研究表明， 该疫苗对预防EV71所致的手足口病保护率达94.7%。
我国北京生物、北京科兴中维生产的新冠灭活疫苗，已进入世界卫生组织使用清单。
6月30日，阿根廷卫生部研究显示，接种两剂次北京生物新冠灭活疫苗对预防60岁以上人群的整体死亡和保护率为84%［6］。
土耳其研究团队通过对11000多名受试者的追访和分析，发表了关于中国科兴疫苗的研究结果。研究显示，中国科兴疫苗的保护效力为83.5%，预防重症和死亡的有效率为100%［6］。
面对来势汹汹的德尔塔变异株，中国灭活疫苗的表现依旧可圈可点。对此，钟南山院士解读了正式发表的国产新冠疫苗应对Delta亚株的真实世界研究结果。
结果显示：两种中国国产灭活疫苗的总体保护率达59%，对于预防中度新冠肺炎的保护效果可达到70.2%，对重症的保护效果达100%(因重症样本量较小，此结果会高估重症的保护效果)。此外，疫苗的保护效果在40岁至59岁的人群以及女性群体中都稍有升高［7］。
此外，由深圳康泰生物制品股份有限公司自主研发生产的可维克TM新冠病毒灭活疫苗（Vero细胞）也已获批在全国大部分地区紧急使用。
据在《中华医学杂志》及Medrxiv平台上发表的相关研究论文显示，该灭活疫苗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中0-28天免疫程序疫苗组的活病毒中和抗体几何平均滴度为康复者血清中和抗体的2.65倍，预期保护率达90%以上。
康泰生物内部进行的交叉中和试验结果显示：截至目前，可维克TM新冠病毒灭活疫苗（Vero细胞）疫苗对多种新冠变异株也能够产生良好的中和反应，仍具有保护性。
类似对于灭活的疫苗的研究不胜枚举，众多证据显示灭活疫苗是安全、有效的疫苗。
03
为什么说灭活疫苗“行”
不可否认的是，随着科技的进步和分子生物学技术的快速发展，势必会不断地出现更多安全性和有效性都更佳的新兴疫苗，逐步取代现有疫苗。
但是目前，灭活疫苗依旧占据着疫苗行业的半壁江山，在世界各国疫苗使用清单中发挥着举足轻重的作用。
我们在评价一款疫苗的时候，要探究的是“行不行”（有效性）和“能不能”（安全性）的问题，不是落后不落后的问题。
事实证明，中国新冠灭活疫苗是经得起世界各地免疫专家的“检阅”的，并且凭借其在疫情防控方面的出色表现，用“中国速度”和“中国质量”为全球抗击新冠肺炎疫情贡献了一份力量。
参考资料：
1.刘端竣, 孟胜利等. 疫苗研发的历史、挑战和新技术 [J].中国生物制品学杂志, 2014, 27(08):1108-1112.
2.陈丽娜, 单士军. 疫苗的种类[J].中国疫苗和免疫.皮肤科学通报, 2020, 37(04):336-339.
3.《专访国药集团中国生物董事长：中国灭活疫苗为什么能？》.观察者网. 2021年5月29日.
4.孟彤彤, 孔庆福等. 新型冠状病毒灭活疫苗的研究进展[J].中国疫苗和免疫, 2020, 26(05):590-596.
5.赖辉兵, 王娟等.2015—2019年云浮市手足口病流行病学与EV71灭活疫苗接种效果分析[J].现代预防医学,2021, 48(12):2268-2285.
6.《凭实力，中国疫苗走四方》.科技日报.2021年8月18日第001版.
7.《研究显示中国产灭活疫苗对Delta株有效，总体保护率达59%》.中国新闻社. 2021年8月23日.
8.国药集团中国生物官网.
9.《科兴新冠疫苗在智利获批紧急使用于6岁-17岁人群》.新京报. 2021年9月7日.
10.疫苗科普基地公众号
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