新型蛋白SUMOylation抑制药物通过激活I型干扰素信号抑制肿瘤生长

责编 | 酶美

肿瘤药物的研发以及肿瘤的治疗策略一直都是科研院所和制药公司重点关注的领域。肿瘤能够摆脱身体内免疫系统的管控并肆意生长，一个重要原因就是肿瘤微环境处于免疫抑制或免疫逃逸状态。如何激活和调动机体的免疫系统是研究肿瘤治疗的一个重要思路。例如著名的免疫检查点抑制剂（ICI, immune checkpoint inhibitor）就是通过重新激活T细胞的方式来杀伤肿瘤细胞，并已在多种类型的肿瘤临床治疗中表现出了显著的效果。

I型干扰素（IFNα 和 IFNβ）在初始免疫阶段被激活表达，并可以作用于多种免疫细胞（NK细胞，树突状细胞，T细胞等）以增强初始免疫反应和适应性免疫反应。缺失I型干扰素信号通路的小鼠肿瘤生长显著加快。而在肿瘤微环境中，I型干扰素通路信号也常处于失活状态。I型干扰素通路信号可以被多种机制调节，其中，蛋白质的SUMO修饰已经被证实可以抑制I型干扰素信号的应答。SUMO修饰（SUMOylation, small ubiquitin-like modifier）是一种类似泛素化的蛋白质翻译后修饰手段。通过抑制蛋白质的SUMOylation来增强I型干扰素信号的应答有望可以重新激活肿瘤内的免疫反应，从而达到抑制肿瘤生长的效果。

SUMOylation抑制I型干扰素信号通路

(El-Asmi, Faten, et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 55 (2020): 37-47.)

2021年9月15日，武田制药（Takeda Pharmaceutical Company）与美国宾夕法尼亚大学Serge Fuchs课题组合作在Science Translational Medicine杂志发表了题为 A small molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models 的研究论文。本文中，武田制药研发的新型SUMOylation小分子抑制剂TAK-981可以有效地激活肿瘤微环境中的I型干扰素信号，增强免疫系统对肿瘤细胞的应答，从而抑制肿瘤生长。在缺失I型干扰素信号通路的小鼠中，TAK-981则没有治疗效果，证明其抑肿瘤效果依赖于I型干扰素信号的激活。

TAK-981通过高度专一且不可逆地结合到SUMO-E1激活酶复合体（SUMO-SAE）上，阻止了SUMO分子向E2结合酶（UBC9）的传递，从而进一步阻断了SUMO分子转移到靶蛋白上。

SUMOylation酶促级联反应

(Scheschonka, A., Tang, Z., & Betz, H. (2007). Trends in neurosciences, 30(3), 85-91.)

具体地，该研究发现TAK-981既可以刺激I型干扰素的免疫细胞表达更多的I型干扰素，同时可以抑制免疫细胞上I型干扰素受体（IFNAR1）的降解。树突细胞（dendritic cells）在TAK-981处理后I型干扰素通路信号上调，使其抗原递呈能力显著提升。TAK-981也可以通过激活I型干扰素通路为T细胞激活提供“第三信号”，提升T细胞对肿瘤抗原的敏感度和响应速度。在T细胞缺陷的小鼠模型中，TAK-981则失去治疗效果。

该研究使用了多种小鼠肿瘤模型均发现TAK-981具有显著的治疗效果。若采用TAK-981与免疫检查点抑制剂（anti-PD1 或 anti-CTLA4）联合治疗，则能够进一步增强治疗效果。目前，TAK-981已经进入多项肿瘤治疗（实体瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等）的一期临床试验。

该论文的共同第一作者为武田制药的Eric S. Lightcap博士和宾夕法尼亚大学的于鹏飞博士。武田制药的Dennis Huszar博士为文章的通讯作者。宾夕法尼亚大学的Serge Fuchs教授长期专注于I型干扰素信号通路的研究，他为课题思路、实验设计和数据分析都提供了重要的帮助。这项工作展示了制药公司与科研院所的通力合作可以极大地加快药物的研发与药理的研究。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aba7791

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