纠正肠系膜淋巴功能障碍有望为肥胖和代谢综合症治疗提供新策略

撰文 | Enyuan Cao、Sifei Han

责编 | 兮

相对于皮下脂肪堆积，腹型肥胖（内脏周边脂肪堆积）更容易导致II型糖尿病等代谢综合症。这个现象以及腹型肥胖的危险因素早已被广泛认知，但其中具体的原理并不十分清晰。

2021年9月21日，澳大利亚墨尔本的蒙纳士大学 (Monash University) 药物科学研究院(MIPS)的Enyuan Cao博士（第一作者与共同通讯），Christopher Porter教授以及 Natalie Trevaskis副教授在Nature Metabolism发表的论文 Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity，揭示了肠系膜淋巴管障碍是导致腹型肥胖和胰岛素抵抗等病理现象的重要原因之一，并利用淋巴导向前体药物成功纠正了淋巴功能障碍，大幅改善代谢综合症相关病理指标，有望为进一步医学研究与药物开发带来深远影响。

人体淋巴系统对于体液平衡和免疫防护起着至关重要的作用；淋巴系统结构和功能的紊乱常是导致或加重癌症、自身免疫和炎症性疾病，心脑血管疾病以及神经退行性疾病重要因素之一。淋巴系统与脂肪代谢也有紧密联系，例如在淋巴水肿（由淋巴管回流功能受阻导致）患者和具有异常淋巴系统的转基因小鼠中，脂肪组织会在淋巴管的薄弱部位（淋巴渗漏部位）聚集，显示肥胖与淋巴系统功能受损有关。在人体腹腔内，肠系膜脂肪组织包裹着肠系膜淋巴管和淋巴结。然而对于人体肠系膜淋巴系统这个膳食中脂质营养成分的主要吸收通道来说，肠系膜淋巴系统是否与肠系膜脂肪组织的沉积、炎症和代谢，以及胰岛素抵抗等因素相关并不清楚。

此项最新发表的研究表明，肠系膜淋巴管功能与糖、脂代谢以及免疫平衡息息相关。在喂食高脂诱导的小鼠和有肥胖症及胰岛素抵抗的患者中，肠系膜淋巴管发生严重功能失调。具体体现为严重的异常淋巴管增生以及含有高浓度脂质的淋巴液泄露，渗漏的淋巴液进而导致大量脂肪生成及相关代谢基因的异常表达，脂肪细胞增大并过度释放脂肪酸，严重降低内脏脂肪组织对胰岛素的敏感性。研究者随后证明，促炎环氧化酶 2 (COX-2) 和血管上皮生长因子C (VEGF-C) 信号传导在肠系膜淋巴功能障碍中起到关键作用。从肠道吸收了大量脂质成分的高脂淋巴液富含大量的VEGF-C，导致异常淋巴管增生和淋巴液渗漏；与直接阻断表皮生长因子受体3（VEGFR-3）相似，阻断VEGF-C可有效恢复淋巴管功能，改善实验动物对口服葡萄糖的耐受。

研究者接下来利用新型淋巴靶向的前体药物改善肠系膜淋巴功能障碍。使用 COX-2 抑制剂塞来昔布 （celecoxib）的脂质衍生前体药物（Cele-Pro）可提高10倍以上药物在淋巴液中的汇集，极其有效的逆转肠系膜淋巴功能障碍并改善肥胖和血糖控制。这主要归功于COX-2淋巴靶向抑制同时彻底去除了高脂淋巴液中的大量VEGF-C，逆转淋巴管生成以及淋巴液泄露。研究同时也确定了相对于肠巨噬细胞和淋巴管内皮细胞，病变的 VEGF-C主要来源是内脏脂肪组织中的巨噬细胞。此外，COX-2淋巴靶向抑制减少了由喂食高脂导致的免疫细胞聚集以及淋巴液中的脂质代谢物。为了进一步确认血糖控制的改善是肠系膜淋巴功能恢复的结果，研究显示全身代谢以及能量消耗均无变化。数据表明COX-2淋巴靶向抑制的治疗益处不是改变全身代谢机能，而是通过恢复肠淋巴功能实现。

综上，此项研究发现肠系膜淋巴功能障碍导致腹腔脂肪沉积和胰岛素抵抗等代谢异常，展示了肠系膜淋巴功能靶向恢复作为肥胖和相关代谢疾病潜在治疗策略的潜力。

该研究前后历时八年，由位于澳大利亚墨尔本的蒙纳士大学 (Monash University) 药物科学研究院 (MIPS)， Dr. Enyuan Cao， Prof. Christopher Porter， Associate Prof. Natalie Trevaskis带领的团队，联合其他多个实验室，临床医学团队以及PureTech Health（生物技术公司）共同完成。淋巴导向药物技术平台已申请多国专利，目前正与位于美国波士顿的PureTech Health进行面向临床的联合开发。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00457-w

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