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近日，中科院上海药物研究所徐华强研究员、蒋轶研究员和浙江大学张岩研究员合作领衔在顶尖学术期刊《自然》发表研究论文，揭示了糖蛋白激素与受体相互作用的结构基础和分子机制。
糖蛋白激素包括促性腺激素、促甲状腺激素等，是应用于辅助生殖、治疗甲状腺疾病等的关键药物。然而，过去并不清楚糖蛋白激素如何激活人体细胞中的受体，因此限制了人们使用这类激素时的选择性，也限制了药物研发人员靶向受体开发替代激素治疗的新药分子。
糖蛋白激素受体是一类G蛋白偶联受体（GPCR），由于胞外区较大等结构特点，体外重组表达困难，全长构象高度不稳定。在这项研究中，科学家们通过筛选持续激活的突变、加入小分子抑制剂等方法，克服技术难题做出突破。
这支研究小组针对促黄体生成素（LH）和绒毛膜促性腺激素（CG）共同作用的受体，即LHCGR，利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了全长LHCGR处于失活状态和多种激活状态的结构。研究机构介绍，这也是第一个全长单独GPCR的电镜结构。
▲糖蛋白激素受体结构模式图，LHCGR受体与CG和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[2]）
通过对比失活状态和激活状态的LHCGR结构，研究人员揭示了糖蛋白激素受体独特的“推拉”激活模型。具体来说，受体的胞外域被结合的激素推动，并被跨膜区旁边延伸的铰链环拉动。
研究人员发现，在LHCGR和另一种糖蛋白激素受体FSHR（即促卵泡激素受体），铰链区C末端存在高度保守的10个氨基酸残基片段（P10），对于受体的激活十分重要，诱导跨膜区和G蛋白偶联的构象变化。
▲LHCGR失活状态电镜结构与激活状态结构比较以及受体激活模型（图片来源：参考资料[2]）
研究人员还解析了处于1期临床试验中的小分子化合物Org43553识别LHCGR的分子细节，揭示了变构激动剂Org43553的结合口袋。这些结果为临床开发针对LHCGR以及其他糖蛋白激素受体的选择性小分子药物提供了重要的结构模板。
“糖蛋白激素受体结构解析只是第一步，也是最关键的一步。虽然糖蛋白激素作用机制在整个家族是通用的，但与受体之间也存在特异性，仍然需要结构生物学来解答。此外，我们还希望进一步解析促卵泡激素和促甲状腺激素受体的结构，揭示不孕不育、甲亢或甲减等疾病的分子机制，为治疗相关疾病药物的研发提供结构基础。”徐华强研究员表示。
题图来源：123RF
参考资料：
[1] Duan, J., Xu, P., Cheng, X. et al. Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signalling complexes. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03924-2
[2] Nature | 上海药物所徐华强/蒋轶团队合作揭秘糖蛋白激素作用机制 Retrieved Sep. 23, 2021 from http://www.simm.ac.cn/web/sylb/202109/t20210923_6211673.html
[3] 打开糖蛋白激素作用机制“黑匣子” Retrieved Sep. 23, 2021 https://www.cas.cn/cm/202109/t20210923_4806618.shtml
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