《食品科学》：营养调控对免疫细胞代谢重编程的研究进展

免疫细胞遍布于免疫器官乃至全身各处，具有维持组织器官稳态、抵抗病原体入侵等作用。在大多数情况下，免疫细胞处于相对静息状态，但在机体遭遇感染、创伤等各类因素干扰时，免疫细胞可以迅速活化，并发挥一系列免疫效应来维持机体的相对稳态。在免疫细胞活化过程中，需要大量的能量和代谢中间物来满足生物合成需求，从而完成增殖、分化及效应功能的执行。同时，不同类型的免疫细胞在其活化、分化和增殖的过程中代谢途径与静息状态时截然不同，即发生了“代谢重编程”现象，而代谢途径的改变又会进一步调控免疫细胞的表型和功能。

江南大学 食品科学与技术国家重点实验室、江南大学食品学院的潘晓花、孙 嘉*等人综述了免疫细胞的代谢及营养需求特点、营养物质水平及营养竞争对免疫细胞分化及功能的影响，以期从营养调控角度揭示免疫细胞分化和执行效应功能的深层机制，并对免疫系统相关疾病的治疗或预防提供潜在的指导作用。

1、免疫细胞代谢途径及相关代谢物

营养物质和能量代谢是维持免疫细胞活性和功能的重要基础。一方面，免疫细胞通过降解葡萄糖、脂肪酸和氨基酸产生ATP以维持其基本的细胞功能及特定的免疫功能。其中，葡萄糖、脂肪酸和氨基酸可分别通过糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺代谢途径产生丙酮酸、乙酰辅酶A和α-酮戊二酸（图1）。

2、免疫细胞的代谢重编程和营养需求特点

在大多数情况下，免疫细胞处于相对静息状态，静息态细胞通常在线粒体内通过TCA循环将葡萄糖代谢为丙酮酸、乙酰辅酶A等或进行FAO。但当机体遭受感染、创伤等外界因素刺激时，免疫细胞的胞内信号转导状态和代谢途径发生变化，以获取大量的能量和代谢中间物来满足其生物合成，从而完成增殖、分化及效应功能的执行；同时，免疫细胞的表型和功能又会受到代谢的调控。因此，深入分析免疫细胞代谢调控途径及其与功能相关性，将有助于深刻理解免疫细胞的营养需求特点。主要免疫细胞的代谢模式如图2所示。

淋巴细胞

在静息状态下，初始T细胞代谢速率低，其对葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸等需求量较低，主要通过FAO以及丙酮酸和谷氨酰胺的TCA循环和OΧPHOS获得能量（图2A）。一旦被抗原激活后，Teff将增加葡萄糖、谷氨酰胺、丝氨酸和精氨酸等营养物质的摄入量及提高代谢速率，代谢模式转化为葡萄糖的有氧糖酵解以及谷氨酰胺的OΧPHOS，从而为快速增殖的Teff供给能量和充足的生物大分子原料，促进其分泌细胞因子（图2B）。相反地，Tm主要利用葡萄糖的OΧPHOS满足能量需求；同时，Tm可利用葡萄糖合成糖原，以及利用脂肪酸和甘油合成甘油三酯的形式存储能量，以便于机体再次遭遇病原刺激时Tm可迅速发生保护性免疫应答（图2C）。Treg的生物合成代谢率较低，主要通过FAO产能；但当Treg处于细胞分裂期时，其代谢途径将转化为糖酵解为主，以满足其生长和增殖时生物合成的需求 （图2D）。

巨噬细胞

巨噬细胞是固有免疫细胞，在宿主防御、内环境维持等方面发挥重要作用。在LPS与干扰素（IFN）-γ或白细胞介素-4（IL-4）的共同刺激下，初始巨噬细胞分别分化为M1型和M2型巨噬细胞。其中，M1型巨噬细胞通过分泌炎性因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等）和一氧化氮（NO）来发挥促炎性反应及杀灭微生物的作用；M2型巨噬细胞通过分泌抗炎因子（IL-10）来介导免疫抑制和组织修复等功能。

树突状细胞

DC作为免疫系统的启动者，参与抗原呈递与激活T淋巴细胞免疫应答的过程。在静息状态下，骨髓来源的DC在线粒体中氧化葡萄糖，主要受到一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）的调控；而被Toll样受体（TLR）激动剂或LPS激活后的短时间内，DC内储存的糖原经糖酵解途径降解以快速供应能量，同时代谢途径由OΧPHOS转变为有氧糖酵解为主。其中，HIF-1α、PI3K和Akt信号参与DC代谢重编程的调控。

粒细胞

中性粒细胞来源于骨髓，具有趋化、吞噬和杀菌作用，是抗感染免疫的早期效应细胞。因细胞质内的线粒体数量较少，中性粒细胞很少通过OΧPHOS产生自身所需的能量，主要以有氧糖酵解和磷酸戊糖途径作为能量代谢方式。一方面，中性粒细胞通过3-磷酸甘油脱氢酶穿梭来保证电子的传递，这样既可以使糖酵解途径得以顺利进行，又可以保证氧化还原的平衡，从而避免细胞凋亡，使其可以更好地发挥抗菌效应；另一方面，糖酵解的中间产物可进入磷酸戊糖途径生成NADPH（NADPH氧化酶的辅助因子），生成的NADPH可以介导中性粒细胞H2O2的产生，发挥抗菌杀菌功能。此外，中性粒细胞胞内储备有大量的糖原，可在葡萄糖不足的环境下维持糖酵解代谢（图2G）。

其他免疫细胞

髓样来源抑制细胞（MDSC）是在骨髓中产生的一群具有高度异质性的免疫抑制细胞，在病理性或慢性炎症性疾病如肿瘤、传染病、自身免疫性疾病或败血症条件下可异常扩增并发挥免疫抑制作用。

肥大细胞是黏膜和结缔组织中常驻的髓样细胞，其在免疫球蛋白（Ig）介导的过敏性炎症及Th2型免疫反应中发挥着重要作用。同样地，肥大细胞效应功能发挥依赖于糖酵解和OΧPHOS途径。其中，Chakravarty证实当2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解途径后，肥大细胞组胺的释放受到抑制。

NK细胞对肿瘤细胞及病毒感染细胞具有非特异性的杀伤力，在不同的状态下NK细胞呈现出不同的代谢模式：静息状态下，NK细胞主要利用CMS而非TCA循环介导的OΧPHOS获取能量，而其在激活后糖酵解增强（图2H）。

3、线粒体通量及其相关代谢产物对免疫细胞代谢的影响

线粒体是产生细胞所需能量的主要场所，不仅可以通过上述糖酵解、OΧPHOS、脂肪酸和氨基酸氧化供应能量调控免疫细胞代谢和功能，还可通过线粒体通量（受线粒体融合和分裂控制）及其代谢产物发挥免疫调节作用。如在LPS刺激下，与静息态细胞相比，巨噬细胞线粒体通量增加并伴随着促炎性细胞因子的升高；敲减或抑制线粒体裂变动力相关蛋白1（Drp1）可抑制线粒体通量的增加及促炎M1型巨噬细胞的分化。同时，Drp1介导的线粒体裂变通过mTOR-人髓细胞增生原癌基因（cMyc）通路上调糖酵解基因的转录，进而促进Teff的分化、增殖和迁移。相反地，静息态巨噬细胞、M2型巨噬细胞和Tm内线粒体处于融合状态，这可诱导电子呼吸链复合物的形成并加强OΧPHOS和FAO。未成熟的DC主要依赖OΧPHOS产生ATP，其线粒体为融合状态，而LPS诱导分化的DC中线粒体发生聚集。此外，线粒体分裂调控中性粒细胞的激活和趋化作用，在Ru360或Drp1抑制剂的作用下，中性粒细胞的线粒体分裂被抑制，进而降低了中性粒细胞的极化和趋化作用。初始B细胞内线粒体数量较少且呈细长融合状，而活化的B细胞内线粒体数量显著增加且形态由细长状转变为圆形。

4、免疫细胞的营养竞争与激活

免疫细胞与肿瘤细胞的营养竞争及其激活

肿瘤细胞和免疫细胞均对营养具有大量需求，其中肿瘤细胞利用大量的葡萄糖通过糖酵解途径产生生长和增殖所需的能量和物质，同时OΧPHOS速率较低，这导致肿瘤微环境中葡萄糖浓度的显著下降。除高葡萄糖消耗外，一些肿瘤细胞以高谷氨酰胺消耗来满足癌细胞的代谢需求。上述肿瘤细胞的代谢特点可引起肿瘤微环境中T细胞营养不足，抑制T细胞的肿瘤免疫。

免疫细胞与病原体的营养竞争及其激活

在感染期间，宿主和病原体之间存在葡萄糖的竞争：其中，病原体如病毒、结核杆菌、金黄色葡萄球菌等感染机体后，将迅速提高宿主细胞或自身的糖酵解和谷氨酰胺分解代谢以帮助其入侵、产生毒性及提供生长所需的物质；同时，巨噬细胞和Teff等多种免疫细胞识别病原体并将胞内代谢转变为有氧糖酵解代谢为主，以增强免疫反应。然而，病原体的竞争优势引起了感染部位免疫细胞营养物质的耗竭，这造成了免疫细胞的死亡及感染的进一步加剧。

免疫细胞之间的营养竞争及激活

如上所述，肿瘤细胞和病原体与免疫细胞之间竞争营养为其免疫逃逸的重要策略。同样地，不同免疫细胞之间的营养竞争可能是维持生理状态下的免疫平衡或调控免疫反应的重要机制。以DC和CD8+ T细胞的相互作用为例，在抗原刺激下，CD8+ T细胞大量聚集在DC周围并与DC竞争性摄取葡萄糖，这导致了DC葡萄糖的饥饿进而抑制DC胞内的mTOR蛋白复合体1（mTORC1）/HIF-1α/iNOS信号通路，从而促进DC分泌促炎性IL-12和共刺激分子进一步加强了CD8+ T细胞的免疫反应。

5、营养物质对免疫细胞代谢与分化的调控作用

葡萄糖

葡萄糖是免疫细胞重要的能量来源，葡萄糖经糖酵解途径为免疫细胞快速提供ATP和代谢中间产物。但当免疫微环境中的葡萄糖不足时，ATP生成量和糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸的水平将会出现下降，这将激活葡萄糖感应蛋白AMPK；而激活的AMPK负向调控mTORC1表达，进而下调DC、Teff和NK细胞的分化和功能， 促进Treg的分化。此外，葡萄糖代谢另一中间产物磷酸烯醇式丙酮酸通过抑制肌浆网钙离子ATP酶活性来维持T细胞受体介导的Ca2+-NFAT信号通路，从而促进T细胞效应功能的发挥。但在低葡萄糖水平的条件下，磷酸烯醇式丙酮酸的生成量减少降低了Ca2+-NFAT的传导，从而抑制了Teff的激活。

脂质

脂质物质主要包括脂肪酸、胆固醇和磷脂等。脂肪酸是细胞代谢的主要能量来源及细胞膜磷脂和糖脂的构成成分，具有影响免疫细胞分化和功能的作用。饱和脂肪酸如棕榈酸和硬脂酸摄入量的增加与炎症和代谢综合征的发生密切相关，棕榈酸和硬脂酸可通过TLR4激活核转录因子κB（NF-κB），促进M1型巨噬细胞的极化及促炎性细胞因子单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α和IL-1β的释放；同时NF-κB信号通路的激活可促进固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的活化，上调其下游脂肪酸合成代谢相关酶（如超长链脂肪酸延伸酶、脂肪酸合成酶）的表达，诱导脂肪酸的大量合成而进一步促进巨噬细胞向M1型 极化。相反地，不饱和脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪酸，具有预防和治疗炎症的作用。如二十二碳六烯酸可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和AMPK以及抑制NF-κB，而促进巨噬细胞向M2型极化；同时，共轭亚油酸可抑制DC表面分子组织相容性复合体II、CD80和CD86的表达及DC向淋巴结的迁移，进而抑制初始T细胞向Th1和Th17表型的转化。

氨基酸

在免疫细胞的激活和快速增殖过程中，氨基酸转运蛋白将微环境中的氨基酸转运至胞内，用于ATP的产生、蛋白质和核苷酸的合成，以及氧化还原的平衡。同样地，氨基酸尤其是谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸，具有调控免疫细胞分化和功能的作用。

结 语

免疫细胞能够持续感应外部环境的变化，启动抗原特异性免疫应答或者免疫耐受。其中，炎性和快速增殖的免疫细胞，如M1型巨噬细胞、Teff和中性粒细胞等，需要大量的代谢中间物用于生物合成和分泌，因此主要依赖于有氧糖酵解途径；而M2型巨噬细胞、Treg和Tm等耐受性细胞多生活于营养物质相对缺乏的组织微环境中，生长缓慢，生物合成需求相对较少，代谢模式主要以ATP生成效率较高的OXPHOS和FAO为主。因此，调节上述代谢途径及代谢中间物将影响免疫细胞的增殖、分化和迁移及细胞因子和趋化因子的分泌。但是，免疫细胞自身通常缺乏营养物质的储备，为满足其对能量和代谢中间物的需求，免疫细胞必须依赖微环境中的物质和能量。因此，局部微环境中葡萄糖、脂质和氨基酸等各种营养物质的水平，以及与周围环境中病原体及邻近细胞间的营养竞争，决定了免疫细胞的命运和功能。因此，探索局部微环境中免疫细胞的代谢调控，不仅有助于深刻解读免疫细胞分化和发挥效应功能的深层机制，同时也能够为免疫系统疾病、代谢系统疾病和恶性肿瘤等寻求更为有效的免疫疗法和营养手段。

本文《营养调控对免疫细胞代谢重编程的研究进展》来源于《食品科学》2021年42卷15期220-230页，作者：潘晓花，潘礼龙，孙嘉。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20201218-214。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网

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