利用全周血循环肿瘤细胞检测实现前列腺癌PSA灰区高灵敏临床诊断

前列腺癌是男性常患的主要恶性肿瘤之一。前列腺特异性抗原(PSA)已被广泛应用于前列腺癌的早期诊断，在一定程度上降低了前列腺癌患者的死亡几率。对于50-60岁的男性患者，PSA检测在PSA灰色区（即PSA值在4-10 ng mL-1之间），具有较低的敏感性和特异性。良性前列腺增生和前列腺炎常被误诊为前列腺癌，造成过度诊断和治疗。在这种情况下，需要再次采用有损伤的穿刺活检来确诊。然而，这种入侵性穿刺活检常常会导致疼痛、出血以及肿瘤扩散。因此，迫切需要开发一种高准确率、无创的方法来早期诊断前列腺癌，尤其是PSA灰区前列腺癌。

中科院理化所王树涛研究员自2010年回国以来，长期致力于癌症早期诊断相关研究。针对如何分离检测血液中痕量循环肿瘤细胞难题，他带领团队围绕界面细胞粘附问题进行了深入的研究。提出了“拓扑匹配与分子识别协同”的细胞粘附界面的研究新思路，探讨了界面微纳结构、软硬度、浸润性等对细胞特异粘附的影响规律，构筑了系列高效特异细胞识别粘附界面（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3084； Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2915； Adv. Mater. 2015, 27, 310；Nano Lett. 2016, 16, 766; Adv. Healthcare Mater. 2014, 3, 332； NPG Asia Mater. 2013, 59, e63）。通过进一步将智能分子嫁接到多尺度表面上，利用其对外界刺激的响应性（如酶、热、电、糖/pH、光等），实现了对细胞特异粘附和去粘附的无损调控，解决了传统去粘附过程对细胞的损伤（Adv. Mater. 2011, 23, 4376; Adv. Mater. 2013,25, 922; Adv. Mater. 2013, 25, 3566； J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7603； Nano Res. 2017, 10, 1345）。利用二氧化钛的自清洁特性，实现了对纳米癌症检测芯片的无害化处理（ACS Nano 2015,9,9284）。自2015年以来，通过选择石墨烯为材料，结合结构匹配、软硬度匹配、浸润性调控，获得高的靶向细胞捕获效率（大于92%）与极低的白细胞粘附（Adv. Mater. 2015, 27, 6848），为后面的规模化制备以及临床应用指明了方向。

近日，中科院理化所王树涛、孟靖昕研究员团队与北京大学第三医院马潞林、张树栋教授团队交叉合作，利用马兰戈尼效应以及混合抗体修饰，制备了循环肿瘤细胞检测芯片，实现了高准确率、非入侵性的诊断PSA灰区的前列腺癌。通过与病人穿刺结果对照，将循环肿瘤细胞检测与PSA血液检测结果（PSA，F/T-PSA，PSAD）相结合，并用机械学习的方法进行数据分析，临床病人诊断的敏感性从PSA检测的58.3%提高到91.7%。该项研究提供了一种非入侵的选择，可以实现对PSA灰区的前列腺癌病人的高准确率诊断。

图1. CTC 芯片用于高灵敏、非入侵诊断PSA灰区的前列腺癌的整体思路

根据作为金标准组织活检的结果，PSA测试对于灰区病人展示出了低的敏感性(58.3%)。相比而言，结合CTC检测结果与PSA的结果，并进一步用机械学习分析，发现诊断敏感性提升至91.7%。从而证明该研究方法是组织活检的有益补充。

该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金、中科院伙伴计划、中科院青促会项目、的大力支持。

来源：理化所

论文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103999