《细胞》子刊：全新的肺癌个体化治疗靶点诞生！

肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率都极高的恶性肿瘤之一[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的80%-85%，由于大部分患者就诊时就已经是晚期，所以肺癌的治愈率低、疗效差、预后差。

对于晚期及因各种原因不能手术的肺癌，除了传统的方法化疗外，随着基因检测及药物研发的快速发展，两种精准治疗在肺癌治疗中的地位渐显[2]：一是靶向治疗，针对肺癌驱动基因突变开发的各种如EGFR、ALK、ROS1抑制剂等；二是免疫治疗，免疫药物（免疫检查点抑制剂）可以利用机体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，如PD-1/PD-L1单克隆抗体等。

越来越多的研究表明，肿瘤的发展不仅与肿瘤细胞的基因突变或过度生长有关，还与肿瘤细胞周围的肿瘤微环境密切相关，例如成纤维细胞。

成纤维细胞具有高度异质性和多功能性，对维持组织稳态至关重要，在炎症、肿瘤等疾病中发挥着重要作用。肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境的核心元素，它们与肿瘤细胞相互作用，可以促进肿瘤的发生、生长、侵袭及转移，但在某些情况下也可以抑制肿瘤[3]，因此CAF可能作为肿瘤的“第三类”治疗靶点。

肺癌的肿瘤微环境[4]

不同CAF亚群具有较大的异质性，其作用机制及功能也具有很大的差异，近年来，CAF成为肿瘤的研究热点之一。然而，传统的CAF分类标记方法不足以区分CAF的功能。

由于缺乏对CAF深入且全面的了解，目前仍不清楚CAF在肺癌中的具体作用，以及如何根据CAF进行肺癌的个性化治疗。

为此，科学家招募了正在接受临床治疗的NSCLC患者，建立了一个肺癌患者活检组织的CAF“生物库”，发现了“第三类”肺癌个体化治疗靶点。

近日，这项研究成果由美国麻省总院癌症中心的胡海川博士领衔的研究团队发表在Cancer Cell期刊上。他们阐明了肺癌中CAF的功能差异，并将其分为三种功能亚型，分析了不同亚型的临床意义。

论文首页截图

活检组织来自60例NSCLC患者，这些患者中绝大多数接受EGFR或ALK靶向治疗。科学家们对这些活检组织进行培养，纯化CAF，从而建立CAF“生物库”。

首先，他们发现这些CAF在表型和分子组成上具有很大的差异。

接下来，通过检测这些CAF对药物治疗反应性的影响，以及与患者的转归和预后的关系，他们发现CAF对肿瘤细胞具有保护作用，可以在不同程度上造成EGFR/ALK耐药。

使用ELISA对患者的成纤维细胞培养物进行分泌蛋白质组分析，发现CAF介导耐药的机制主要通过肝细胞生长因子（HGF）-MET和泛成纤维细胞生长因子（FGF）-泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路，其中又以FGF7-FGFR2通路占主导，这为后续精准治疗药物的研发奠定了基础。

基于以上的发现，根据CAF对肿瘤耐药的作用，以及其HGF和FGF7的表达水平，研究者们将CAF分为三种不同的功能亚型：

I型CAF高表达HGF和FGF7，对肿瘤细胞具有强烈的保护作用，可造成耐药，使用MET抑制剂和FGFR抑制剂可以增强抗肿瘤作用；

II型CAF高表达FGF7，对肿瘤细胞具有中度保护作用，可引起耐药，可以通过阻断FGFR通路来增强抗肿瘤作用；

III型CAF不造成或仅导致微弱的耐药，并且还能诱导免疫细胞迁徙，使患者对药物治疗的反应性更好。

三种CAF功能亚型

可见，与III型CAF相比，I型和II型CAF过表达HGF和FGF7。通过RNA-seq、信号通路和转录因子分析等，研究者们验证了CAF之间功能差异的作用机制。他们发现不同功能亚型的CAF能够分泌不同水平的转化生长因子（TGF）β1信号通路抑制蛋白。

TGF-β信号传导主要存在于III型CAF中，在I型和II型CAF中较少。对肺癌的CAF施加TGF-β1能够抑制I型和II型CAF中HGF和FGF7的表达，而使用TGF-β受体抑制剂处理III型CAF可以增加HGF和FGF7的表达。

这提示内源性TGF-β信号通路在CAF的功能差异中起着关键作用，TGF-β信号传导会增强CAF的功能异质性。

最后，科学家们通过四个临床队列，分析了CAF功能亚型、HGF和FGF7水平以及患者临床反应性之间的关系。

结果表明，在队列1中，对EGFR靶向治疗反应较差的患者与较高水平的HGF和FGF7有关；在队列2中，III型CAF的患者比I型或II型CAF的患者对EGFR靶向治疗的反应性更好；在队列3中，临床预后较差的NSCLC患者在具有较高水平的HGF和FGF7；而队列4表明了CAF功能亚型会随着治疗和/或疾病进展而发生变化。

这提示CAF功能亚型与患者的临床疗效和预后密切相关。

CAF功能亚型与患者的疗效和预后相关

鉴于III型CAF在抗肿瘤治疗中的有益作用，研究者进一步探索了CAF在肿瘤免疫中的作用。他们使用ELISA检测三种CAF亚型的免疫相关细胞因子，发现与I型和II型CAF相比，III型CAF表达了更多的T淋巴细胞和单核细胞趋化因子，包括CXCL11、CXCL12、CCL14、CCL17和CCL20。

这一发现提示CAF还具有免疫调节作用，强调了CAF在肿瘤免疫治疗中的广阔前景。

综上所述，CAF功能亚型是一种新的独特的个体化治疗靶点，不同的CAF功能亚型与疾病发展、肿瘤免疫、肿瘤治疗与耐药等密切相关，可能对肺癌患者的临床疗效和预后具有预测价值。针对患者CAF亚型采用不同的个体化治疗策略，有望进一步提高肺癌患者的疗效和预后。

期待“第三类”肺癌靶向药物在肺癌治疗领域能有所突破，早日进入临床，惠及更多的肺癌患者。

参考文献：

[1] Sung, H., J. Ferlay, R.L. Siegel, et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[2] Duma, N., R. Santana-Davila, and J.R. Molina, Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1623-1640. doi:10.1016/j.mayocp.2019.01.013

[3] Kalluri, R., The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):582-598. doi:10.1038/nrc.2016.73

责任编辑丨BioTalker