Nature Reviews Materials：生物材料如何时空控制免疫反应？

疫苗是对抗现有和新出现的传染病的关键技术。据估计，疫苗每年可在全世界挽救 25 百万人的生命。然而，提高疫苗反应的效力、质量和持久性仍然是一个挑战。随着我们对免疫系统知识的加深，很明显疫苗成分必须在正确的时间出现在正确的位置，以协调有效和持久的反应。

材料平台，如纳米颗粒、水凝胶和微针，可以设计成在空间和时间上控制疫苗成分与免疫细胞的相互作用。基于材料的疫苗接种策略可以通过改善先天免疫细胞的激活、创造局部炎症灶、靶向淋巴结递送和控制疫苗递送的时间范围来增强免疫反应，目的是诱导增强的记忆免疫以防止未来感染。

近日，斯坦福大学EricA. Appel等人在Nature Reviews Materials上强调了强体液和细胞介导的免疫反应背后的生物学机制，并探索了操纵和控制这些机制的材料设计策略。

疫苗的免疫反应主要为以下过程：

接种疫苗后，细胞和疫苗成分之间的相互作用会导致强烈而持久的反应。在给药部位，先天免疫细胞，如中性粒细胞和抗原呈递细胞 (APC)，首先遇到抗原和佐剂。疫苗的抗原成分在呈递到 APC 表面主要组织相容性复合体 (MHC) 分子之前被 APC 内吞和分解。随着先天免疫细胞被激活，它们会释放细胞因子，将其他免疫细胞从血液中吸引到给药部位。可溶性疫苗成分和活化细胞进入淋巴管并到达局部淋巴结。

强大的适应性反应的成熟和发展在疫苗接种部位下游的淋巴结（引流淋巴结）中继续存在。在疫苗反应的早期，淋巴结驻留的吞噬细胞和来自外周组织的迁移性先天细胞呈递抗原并产生炎症信号以激活 T 细胞。随着免疫反应的发展，被称为生发中心的B细胞发育部位在淋巴结的B细胞区形成。

接种疫苗后，局部先天细胞立即将细胞因子释放到循环中，以实现协调反应。这些信号对于触发细胞浸润到注射部位至关重要。接种疫苗后，浆细胞分泌抗原特异性抗体，这些抗体通过循环系统到达组织，在接触病原体后立即产生反应。记忆 T 细胞还使用循环系统来检查身体是否有外来入侵者。

图|疫苗进展时间表 和疫苗免疫反应

目前佐剂的不足

与灭活或减毒疫苗相比，基于蛋白质抗原的亚单位疫苗为更精确的疫苗设计、提高安全性和制造提供了机会。然而，亚单位抗原通常表现出低免疫原性、APC摄取和加工差以及淋巴组织靶向性差。因此，免疫刺激佐剂用于增强抗原免疫原性并提高疫苗效力。这些佐剂募集并激活先天免疫细胞，包括中性粒细胞、自然杀伤细胞、先天淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突细胞，并在注射部位和淋巴结诱导表型成熟和细胞因子的产生。通常选择多种佐剂来模拟全病原体疫苗。重要的是，针对多种 PRR 开发的大多数佐剂分子在物理化学上是不同的，在分子量（从数百道尔顿到数百万道尔顿）、电荷（从不带电到带电的核酸）和相对疏水性方面各不相同。类似地，亚单位抗原的分子量有很大差异。因此，亚单位疫苗是物理化学上不同分子的复杂混合物。纳米颗粒、抗原偶联物、自组装支架、水凝胶或微针可用作控制亚单位疫苗成分向免疫系统递送的位置和时间尺度的载体，以增强疫苗反应的许多要素。

图|从化学角度来看疫苗递送

注射部位的重要性

注射部位激活的先天免疫细胞对于启动疫苗反应至关重要。浸润的 APC 亚群必须有效地吸收疫苗抗原并将其呈递给 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。颗粒构建体可以设计为通过增加佐剂效力和改善抗原加工来增强先天免疫反应。因此，给药途径对于改善注射部位反应很重要，因为不同部位具有不同数量和类型的常驻固有免疫细胞或者可能包含不同的生理屏障。

图|材料增强先天免疫细胞活化

生物材料的优势

颗粒增加佐剂效力。先天细胞必须在正确的位置和正确的时间被激活，以触发 APC 的成熟以及促炎细胞因子和趋化因子（如 IFNγ 和 IL-12）的产生，它们共同刺激下游的体液和细胞反应。利用微纳米颗粒递送小分子，可实现很好的免疫刺激作用。此外，颗粒还可以提高抗原识别，摄取并通过它们的尺寸，形状和表面性质的调控增加的胞吞作用被APC处理

生物材料支架可用于在给药部位募集和编程先天免疫细胞，以诱导有效的适应性免疫。为了增加先天免疫细胞对注射部位的浸润，生物材料应易于以微创方式注射，并在注射部位创建 3D 支架，为细胞募集提供空间。水凝胶、自组装支架、微粒和微针可以设计成留在注射部位并促进免疫细胞浸润以产生局部炎症微环境。可调式微环境形成材料的开发将有助于对疫苗识别和微环境持续时间框架对免疫反应的幅度、持续时间和质量的影响进行更强有力的调查。

图|通过设计炎症微环境来增强疫苗反应

淋巴结靶向策略

材料可用于通过传入淋巴管将疫苗成分输送到引流淋巴结中，这提供更易于转化的工具，以增强淋巴结中的抗原呈递、APC 成熟和淋巴细胞启动。目前所研究的被动或主动运输策略，可以被材料利用以到达关键细胞，使其成为克服与传统递送方法相关的挑战的强大策略。

疫苗成分被动靶向淋巴结驻留的 APC，绕过 APC 从注射部位迁移到淋巴结（通常需要 24-48 小时），可以实现更快速的 T 细胞激活。因此，能够被动引流和延长疫苗成分在淋巴结中保留的递送载体能够快速刺激有效的免疫反应。由纳米颗粒尺寸的精确设计，形状和表面特性（即，电荷和疏水性）可以实现高效的淋巴结靶向，而无需特定的细胞靶向配体。

细胞介导的运输也可用于将疫苗成分输送到淋巴结。在这里，外周 APC 在注射部位吸收货物并通过淋巴管迁移到引流淋巴结，在那里它们激活 T 细胞并启动免疫反应。可以通过直接靶向 APC 表面受体或通过调整纳米颗粒大小和表面化学来设计迁移 APC 对纳米颗粒货物的摄取以及随后向淋巴结的转运。

将疫苗成分靶向淋巴结中的特定免疫细胞可以提高疫苗反应；然而，淋巴结的结构和分隔使得获取特定细胞群具有挑战性。纳米载体可用于克服这一挑战并在时空上设计疫苗的递送。纳米颗粒大小、聚糖的存在和抗原价数都会影响免疫原靶向滤泡树突细胞，滤泡树突细胞在 B 细胞活化中发挥不可或缺的作用，并促进强大的抗体反应。如：50-100 nm 的纳米颗粒在滤泡树突细胞网络中保留数周，而较小的颗粒在 48 小时内被清除。

图|淋巴结靶向策略

疫苗成分的持续共同递送

调制疫苗暴露的动力学到免疫系统能够极大地影响免疫应答，因为疫苗应答的许多功能都需要精确的时域信号。与推注相同疫苗相比，持续释放导致更强大的生发中心反应、更高的抗体滴度和更多样化的表位靶向。因此，可以开发类似微针、疫苗仓库技术来实现持续性释放。

图|通过持续释放疫苗来增强疫苗反应

展望：

综上所述，疫苗反应由精确的时空信号引导，免疫调节材料可以提供这些信号，以提高疫苗反应的效力、持久性和质量。基于材料的疫苗接种策略可以通过改善先天免疫细胞的激活、创造局部炎症微环境、靶向淋巴结递送和控制疫苗递送的时间框架来增强免疫反应，目的是诱导增强的记忆免疫以防止未来感染。本文强调了强体液和细胞介导的免疫反应背后的生物学机制，并探索了操纵和控制这些机制的材料设计策略。

参考文献：

Roth, G.A., Picece,V.C.T.M., Ou, B.S. et al. Designing spatial and temporal control of vaccineresponses. Nat Rev Mater (2021).

https://doi.org/10.1038/s41578-021-00372-2

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