2021年最新数据诺华领衔布局SHP2 靶点介绍和研究进展

SHP2是指含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，包括 Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1 通路等。SHP2也是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。过去几十年，它一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一。根据公开资料，目前包括诺华（Novartis）、加科思药业、诺诚健华、奕拓医药等在内的许多医药公司都在进行SHP2抑制剂的开发，且随着其展现出的治疗前景及联合治疗潜力，更多医药企业也切入其中，以探索更多的可能性。

特别是在2021年以来，一个新的肿瘤靶点——SHP2，迎来不少新进展。年初，加科思药业宣布，其SHP2抑制剂与PD-1/L1抑制剂联合用药的临床试验在中美获批，截至目前其两款SHP2抑制剂已有9项临床研究在开展。从药融云全球数据库可以看到，5月，由奕拓医药开发的SHP2变构抑制剂ET0038也获FDA的临床试验许可，并于7月在中国获得两项临床默示许可。进入7月底，又一款同靶点在研产品进入业内视野，来自诺诚健华的SHP2变构抑制剂在中国的临床申请获得受理，多项研究表明，SHP2在调节肿瘤微环境细胞功能中发挥重要作用，由此多家公司的SHP2抑制剂已进入I/II期临床试验阶段，用于实体瘤的治疗。SHP2参与的蛋白质酪氨酸磷酸化（pTry）是常见的翻译后修饰，保持适当水平的蛋白质酪氨酸磷酸化对信号转导以及细胞增殖、分化、迁移等过程非常重要。可逆的磷酸化修饰受蛋白质酪氨酸激酶（PTK）和蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）共同调节。PTP活性失调会促进畸变的发生和发展，如癌症、代谢和自身免疫性疾病、传染病和神经退行性疾病等，对PTP进行更全面的研究有利于开发更有效的治疗干预措施。

其实SHP2 真正走进各大药厂的视野，主要由 Novartis牵头，但是与其他蛋白磷酸酶一样，早期针对SHP2的PTP结构域的抑制剂也存在选择性差、活性低、成药性差的缺点。2016年，诺华报道了化合物SHP099，该化合物能结合到2个SH2结构域和PTP结构域三者之间（称为“隧道”位点）而抑制SHP2活性。这一独特的作用方式使SHP099成为首个高选择性的SHP2抑制剂。诺华的这项研究于2016年6月发表在顶级学术期刊Nature上。同时从药融云全球数据库可以看到，根据诺华于2020年11月披露的TNO155临床研究进展，除了与KRAS抑制剂联用，诺华还在探索TNO155与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、EGFR抑制剂等联用的效果，进展最快的已处于2期临床阶段。2019年12月，诺华TNO155的临床试验申请在中国获批，拟开发适应症为：与LEE011（CDK4/6抑制剂）联合或者与PDR001（PD-1抑制剂）联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗。目前，这项临床试验正在进行中，由此看到SHP2靶向药物与其它药物的联合治疗潜力备受期待。

综上，不难看出，SHP2为肿瘤领域非常新的靶点，全球对于其抑制剂的开发也是数量极少。从靶点来看，其相关于重要信号通路，成药的可能性还是很大的；而对于抑制剂的开发，国内加科思更为领先，且有两款药物在临床，整体靠前。再回头看诺成健华的品种管线，其创新质量非常高，布局思路非常清晰，老靶点做的极少，未来期望值很高。