美罗培南与治疗药物监测，这些问题值得了解！

*仅供医学专业人士参考阅读

治疗药物监测能给美罗培南的临床使用带来诸多益处。

美罗培南的特征与应用场景

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，是非典型的β-内酰胺类抗菌药物，常用于住院患者严重感染和院内感染的治疗。其通过与青霉素结合蛋白 （penicillin-binding protein，PBP） 紧密结合，阻碍细菌细胞壁的合成，使细菌迅速肿胀、溶解发挥作用，除金属β-内酰胺酶以外，美罗培南对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性。其对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌皆有良好抗菌活性。美罗培南是时间依赖性抗菌药物，主要经肾排泄，蛋白结合率为约2%。

由于美罗培南对多重耐药的革兰阴性杆菌表现出较好的抗菌效果，很多指南也推荐该药用于相应感染的治疗，如推荐用于治疗引起临床感染的产β-内酰胺酶的细菌 （有肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等） ；对中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床治疗指南中指出有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性革兰阴性菌和革兰阳性菌以及厌氧菌，首选美罗培南或亚胺培南；在复杂性腹腔感染相关指南中也明确指出初始抗生素治疗应该选择具有抗革兰阴性菌活性的广谱抗生素，首选美罗培南等；在开放性脑外伤、神经外科术后及脑脊液分流术后预防性应用抗生素时，万古霉素联合美罗培南作为被推荐的方案之一；另外在需要入住重症监护室 （ICU） 的重症肺炎患者的抗生素治疗中，美罗培南也被一线推荐。

危重症患者的药代动力学参数与其他患者的区别

美罗培南是一种亲水性药物，静脉给药后可迅速渗透到大多数组织和体液，其蛋白结合率约为2%，这意味着98%的未结合部分具有药理活性，在肾功能正常的患者中美罗培南的半衰期约为1小时，可通过代谢和排泄消除。

ICU患者之间以及与普通患者之间的药代动力学参数存在很大的差异，特别是药物清除率 （CL） 和分布容积 （Vd） ，可能会影响抗感染治疗。由于病理生理变化、大量补液和药物治疗，危重症患者的Vd可能高于其他患者。

由于药物的作用或者疾病原因，危重症患者的肾脏清除率会发生很大的变化，这种变化主要与肌酐清除率 （CLCR） 相关。接受连续肾脏替代治疗 （CRRT） 的患者可能会具有更高的非肾脏清除率。随着年龄增长，脏器功能发生变化也会导致药代动力学改变。由于美罗培南主要通过尿液消除 （约75%） ，高肾脏清除率与血药浓度低于最低目标浓度直接相关，导致不能达到治疗目的。

另一方面，肾功能下降也可能导致血药浓度增加，肾功能衰竭和一些肾脏替代疗法可能会将美罗培南的半衰期延长至4.5小时以上，从而导致血药浓度增加和产生潜在毒性。还有一个影响因素就是给药方法的影响，传统静脉滴注法、延长输注时间法以及两步给药法所获的的血药浓度存在差异，进一步会影响美罗培南的药代动力学/药效动力学（PK/PD）。

目前TDM指导美罗培南用药的普及程度如何？

美罗培南作为临床常用的限制使用级抗生素，在大多数医院中均有应用。但是由于临床对于美罗培南评价指标和参数认知程度不一，并且由于监测美罗培南血浆中药物浓度的方法主要为高效液相色谱法 （HPLC） 、超高效液相色谱法 （UPLC） 或者液相色谱串联质谱法 （LC-MS/MS） 等，很多医院没有类似的设备或者不具备相应的技术能力，难以开展。另外还有一个问题就是美罗培南室温下在血浆中保持稳定的时间较短，需要尽快处理或者冷藏冷冻保存。以上这些问题在一定程度上限制了美罗培南TDM的临床应用。

作为临床药学人员，我们有责任也有义务向临床推广相关的概念，通过多种手段来推进美罗培南TDM工作，同时尽量建立简便易行的测试方法，如HPLC，提高测试方法的可及性，统一临床评价指标以及评价方法，这样才能让更多的医院在统一的标准下开展这项工作，而这些工作需要大家联合起来齐心协力才能完成。

TDM能给美罗培南临床用药带来哪些益处？

美罗培南是时间依赖性的抗生素，其疗效相关的主要参数和评价指标是游离抗生素浓度超过最低抑菌浓度的时间百分比 （%fT>MIC） ，美罗培南的血药浓度保持在最低抑菌浓度 （MIC） 以上的时间越长，临床治疗的成功率就越高，浓度不足可能会导致患者治疗失败并增加细菌耐药的可能性。

另一方面，肾功能下降也可能导致血药浓度增加，从而导致血药浓度增加和产生潜在毒性。因此我们进行美罗培南TDM，一方面可以解决药物剂量不足的问题，避免耐药情况的发生，另外一方面还可以优化肾功能不全患者的给药方案，在达到治疗目标的前提下，如何给予患者更精准的药物剂量，不但可以改善临床疗效，避免副作用，同时还可以节省大量的医疗费用，获得双赢。

TDM在抗感染治疗中的意义

近年来随着抗生素使用强度的上升，各类抗生素的耐药菌株逐渐增加，临床疗效逐渐减低，为提高抗生素的抗感染疗效、降低细菌耐药率，有必要在了解其PK/PD特点的基础上，结合患者的TDM结果对其用法、用量进行调整，早期、有效的抗菌药物治疗是影响感染患者临床治疗效果的关键因素，而这也正是TDM发挥其作用的阵地，是药学人员配合临床实施合理用药的重要技术手段。

每种抗生素的PK/PD的特点各不相同，评估方法多种多样，各家医院的技术力量也不尽相同，这就从很大程度上限制了抗生素TDM工作的实施，因此需要进行大量的前期研究工作，统一测试方法和评估手段，这样TDM工作才能具有长久的生命力。另外临床医生对于这项工作的认知和理解也会影响TDM的实施。不过我们很欣喜的看到，很多临床医生已经开始注意到抗生素TDM对于临床工作的重要性和意义，很多医生已经主动的去进行TDM并应用于临床决策，我相信随着TDM概念的普及以及相关研究工作的推进，药学人员借助TDM这个技术手段能够更好的参与到临床工作中，而这也正是临床药学发挥作用的重要阵地。

专家简介

霍炎 上海市第六人民医院

博士，主任药师，硕士生导师，2009年毕业于上海交通大学。现任上海药学会会员，上海市植物协会药用植物专委会理事。2013年由医院公派前往美国Thomas Jefferson 大学转化医学中心进行为期一年的研究工作，研究内容为基因检测以及个体化给药。

主要从事以药物相关基因检测和治疗药物监测为基础的精准药学服务研究，对于根据患者基因型对所使用的药物进行疗效以及毒副作用的分析判断以及药物调整具有深入的研究。目前临床方向聚焦于围产期妇女的高凝状态的精准鉴别与诊治，利用基因检测技术明确患者的血栓风险程度，进而出具不同的抗凝方案，为孕妇整个孕期的安全保驾护航。对于产后发生深静脉血栓和肺栓塞的产妇，采用基因检测技术鉴定患者药物相关的基因型，结合患者本身的生理因素以及用药情况，为患者针对性的制定快速抗凝方案，使患者抗凝指标迅速达标并缩短50%以上的住院时间。

另外一项重要的临床工作为利用现代分析技术，为临床医生提供治疗药物监测（TDM）服务，通过不同的方法测定患者体内药物的血药浓度并根据PK/PD方法进行药物效应的评估，并根据评估结果做出用药调整建议，为临床医生的决策提供了强有力的帮助。目前可为临床提供测定并进行评估的药物有碳青霉烯类药物、万古霉素、伏立康唑、利奈唑胺、环孢素、他克莫司、霉酚酸脂、茶碱、丙戊酸钠和卡马西平等十余种。共发表SCI论文以及核心期刊20余篇，主持省部级科研课题2项。

参考文献：

[1] Steffens N A, Zimmermann E S, Nichelle S M, et al. Meropenem use and therapeutic drug monitoring in clinical practice: a literature review[J]. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2021, 46(3): 610-621.

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