多肽偶联药物（PDC）的研究进展和未来方向

前言

通过癌细胞表面表达的分子选择性结合并发挥作用的靶向治疗是癌症治疗的一个重大进展，因为与传统的细胞毒性药物相比，靶向治疗具有更高的疗效和更好的耐受性。

在癌症治疗中，有三种靶向方法用于增强癌症治疗的特异性和抗肿瘤活性。靶向制剂可设计为抑制肿瘤细胞表达的蛋白质，如受体或酶；另一种方法是使效应分子（例如ADC、双抗或CAR-T）与肿瘤细胞表面过表达的分子结合，并协同抑制肿瘤细胞分裂，同时提供细胞毒性有效载荷或刺激肿瘤导向免疫反应；第三种方法是使用多肽偶联药物（PDC），驱动肿瘤细胞中毒性有效载荷的富集。

目前临床上使用的许多靶向药物都是基于单克隆抗体，然而，ADC的治疗应用受到其理化和药效学特性的多种限制。PDC把多肽作为肿瘤靶向载体具有许多优点，与ADC相比，它们易于合成，结构修饰可以很容易地引入，支持合理的药物设计，以提高生物利用度、亲和力和稳定性。此外，多肽具有较低的免疫原性。

Melfulfen是目前已获批的一种高度亲脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性选择性地增加肿瘤细胞内细胞毒性烷化剂的释放和浓度，目前应用于多发性骨髓瘤的治疗。另外一种获批的PDC是177Lu dotatate，一种结合生长抑素类似物和放射性核素的靶向放射治疗形式，它被批准用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。

偶联药物的结构

为靶向给药而开发的偶联药物通常由三种成分组成，所有这些成分都有助于药物的整体生物疗效和选择性。载体部分包括在该结构中，其靶向肿瘤特异性标记物。除多肽外，还研究了一系列其他小分子和生物制剂，如天然蛋白质、抗体、粘附体、设计的锚蛋白重复蛋白和适配体，以提供肿瘤选择性。

载体分子与活性抗癌药物相连，可诱导多种生物功能。目前，用于癌症治疗的药物偶联物主要包括介导细胞毒性的细胞毒性分子和放射性核素。连接靶向载体分子与效应分子的共价连接子可以是可切割的或不可切割的。一旦偶联药物与肿瘤细胞结合进入肿瘤细胞，可切割的连接子就能够控制有效载荷的药物释放。可切割或不可切割连接子的选择取决于靶向治疗的设计和作用机制的要求。

靶向癌症治疗的多肽偶联药物

PDC具有与ADC相似的结构，但使用多肽部分优先将药物偶联物靶向于肿瘤细胞，并通过在肿瘤部位或肿瘤内释放细胞毒性有效载荷来限制非靶向细胞毒性。

在药物结合物中使用多肽作为载体分子有许多好处；与ADC相比，它们易于合成，并提供明确且具有成本效益的靶向治疗。结构修饰可以很容易地引入，支持合理的药物设计，以提高生物利用度、结合亲和力和稳定性。脂质/脂肪酸的掺入增强了肽的亲脂性，从而可以通过调节肿瘤渗透和细胞摄取来调整半衰期和生物利用度。多肽也适用于组合药物发现，并支持候选结构的体外高通量筛选，以便识别具有最佳药效学特性的多肽。此外，肽具有较低的固有免疫原性。

PDC中使用的肽分为两类：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。具有穿透细胞归巢肽的PDC通过非特异性机制进入细胞，而具有细胞靶向肽的PDC通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原或受体，以介导细胞毒性有效载荷进入肿瘤细胞。CPPs由于其低细胞特异性，这些类型的PDC的应用受到限制。相反，CTP表现出与单克隆抗体类似的作用，同时克服了单克隆抗体的某些缺点，因而得到广泛应用。

Melflufen是一种高度亲脂性的PDC，可快速被动地穿过细胞膜。一旦进入肿瘤细胞，Melflufen的氨肽酶结合域受氨肽酶和酯酶的作用，并释放烷基化剂的有效载荷。在多发性骨髓瘤和其他肿瘤中表达的一系列氨基肽酶可介导水解裂解并快速释放来自Melflufen的细胞毒性有效载荷，通过修饰DNA，触发DNA断裂、链内和链间DNA交联阻止细胞分裂并导致细胞死亡。

177Lu-dotatate是一种结合生长抑素类似物和放射性核素的放射治疗靶向形式，通过螯合剂DOTA连接。生长抑素受体在80%以上的高分化神经内分泌肿瘤中表达，这为把生长抑素类似物作为归巢肽的PDC提供了理想的靶点。

PDC在癌症中的临床应用

目前只有两种PDC被FDA批准用于临床癌症治疗：Melflufen和177Lu-dotatate。

Melflufen与地塞米松联合被批准用于治疗重度复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。FDA对Melflufen的加速批准是基于II期HORIZON研究的结果，该研究针对的是重度治疗、耐药和高危RRMM患者。Melflufen在总体人群中的总响应率（ORR）为29%，在三级难治性MM患者中的ORR为26%。Melfulfen在难治的耐多种药物、高风险细胞遗传学和/或髓外疾病的MM患者中有效。此外，III期OCEAN研究（NCT03151811）的结果表明，在RRMM患者中，与pomalidomide加地塞米松的标准治疗相比，Melflufen加地塞米松的无进展生存期（PFS）更长。然而，最近melflufen因安全性原因被撤回。

177Lu-dotatate的批准是基于第三阶段NETTER-1研究的结果，该研究表明，在转移性中肠神经内分泌肿瘤患者中每8周给予177Lu-dotatate一次（总剂量为四次）联合奥曲肽（LAR），与单独使用LAR相比，在PFS、ORR和OS方面均有显著优势。

目前正在临床开发的两种PDC靶向Sortilin1（SORT1）受体：TH1902和TH1904。SORT1受体在几种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌和卵巢癌。TH1902是一种具有多西紫杉醇有效载荷的PDC，它获得了FDA的快速通道指定，用于治疗对标准治疗无效的sortilin阳性复发性晚期实体瘤患者。TH1902目前正在一期临床试验中进行研究，TH1904含有阿霉素有效载荷，目前正在进行临床前研究。

临床开发中的其他PDC包括与细胞毒性化疗药物（包括阿霉素和紫杉醇）相连的天然肽配体的合成类似物。到目前为止，这些PDC的结果好坏参半，这表明PDC的良好药效特性转化为改善患者临床结果方面仍存在一些挑战。

PDC的未来发展方向

随着支持新PDC模式开发的新技术的应用，多肽偶联药物作为治疗癌症的新领域将继续向前发展。

Affibodies（由58个氨基酸组成）和白蛋白结合域衍生亲和蛋白（ADAPTs；由46个氨基酸组成）是两类多肽，可折叠成稳定的三螺旋束结构，并可设计为与多种靶结构选择性高亲和力结合，包括肿瘤细胞上的细胞表面受体。这些多肽非常有希望在未来的PDC中用作靶向单元，特别是由于它们具有典型的高亲和力、易于生产以及控制药物分子负载和空间排列的特征。

Bicycle-toxin conjugates（BTC）是另一种新形式。肿瘤归巢部分是一种合成的bicycle肽（9–20个氨基酸），包括三个半胱氨酸残基。与其他PDC一样，BTC优于ADC的优点包括增强肿瘤穿透、快速外渗和较慢的肾脏清除。许多BTC处于早期临床开发阶段，BT5528包含一种双环肽，该双环肽通过可切割连接子连接MMAE靶向肿瘤抗原EphA2。针对表达EphA2的复发性晚期实体瘤患者的I/II期研究（NCT04180371）正在进行中。

树状多肽复合物是另一种很有前途的药物递送方式。树状大分子是可以包裹细胞毒性药物的纳米颗粒，它们由分支层构成的球状分子组成。利用功能基团或肽序列对树状大分子表面进行修饰，靶向受体或其他细胞表面抗原，可用于制造靶向癌细胞的“智能纳米粒”。

自组装PDC是PDC的一个新兴子集，其中偶联物能够形成具有独特物理化学性质的纳米结构。因此，自组装PDC形成的药物递送载体，具有随时间或由于特定刺激而分解的能力，以便释放活性药物。自组装PDC有助于避免活性药物过早降解和快速清除。例如，基于喜树碱和紫杉醇的自组装PDC具有高载药量和优异的稳定性。自组装PDC可通过增强渗透性和滞留效应，增强活性药物在肿瘤部位的积累。

小结

PDC作为一种新颖的治疗方式，有可能克服ADC的某些局限性，然而最近melflufen被撤回表明PDC在临床应用方面仍然存在许多挑战。随着更多创新方法的研究，期望出现更安全、更有效的肿瘤靶向PDC，为难治性癌症患者带来希望。

参考文献：

1.Progress and Future Directions withPeptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy. Molecules. 2021 Oct;26(19): 6042.

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