TP53突变可能导致与PARPi治疗相关的继发性髓样肿瘤风险升高

撰文 | 是晶晶呀

责编 | 翊竑

Rucaparib是一种小分子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 (PARPi)，被批准用于高级别卵巢癌 (HGOC) 和前列腺癌的治疗。在PARPi 治疗HGOC的试验中观察到与治疗相关的继发性髓样肿瘤 (t-MNs)，其患病率为1%至3%。此外，最近对多项试验的Meta分析显示，PARPi治疗的患者t-MNs风险增加【1】。在PARPi治疗期间或治疗后，大量既往化疗疗程也与t-MNs的风险增加有关，提示既往积累的化疗暴露可能是另一个相关的风险因素【2】。除此之外，我们对于还有哪些因素导致了t-MNs仍知之甚少。

意义未明的克隆性造血 (CHIP) 通常被定义为健康个体外周血细胞 (PBC) 中检测到与髓系恶性肿瘤相关基因的突变等位基因频率 (VAF) 为2%或更高的体细胞异常。随着靶向、全基因组和外显子组测序技术的日益灵敏，CHIP的定义正在演变，包括低VAF事件。CHIP常见变异包括表观遗传调节剂(DNMT3A[OMIM 602769]、TET2 [OMIM 612839]、asxl1 [OMIM 612990])，DNA损伤修复因子(TP53andPPM1D[OMIM 605100])，剪接因子(SF3B1[OMIM 605590]和srsf2 [OMIM 600813])等【3】。CHIP发生率随年龄增长而增加，与暴露于诱变物质 (如吸烟) 有关，并且是原发性髓系恶性肿瘤的已知危险因素。实体肿瘤患者中CHIP的发生率高于普通人群。包括TP53在内等DNA损伤修复基因的CHIP变异有着适应性优势，并在铂治疗 (铂治疗常用于卵巢癌)期间优先增多。实体肿瘤患者中CHIP的存在与后续t-MNs的发生风险增加有关。

近日，华盛顿大学Elizabeth M. Swisher团队的Tanya T. Kwan（第一作者）在JAMA Oncology上发表题为 Preexisting TP53-Variant Clonal Hematopoiesis and Risk of Secondary Myeloid Neoplasms in Patients With High-grade Ovarian Cancer Treated With Rucaparib 的研究论文，该研究假设在Rucaparib治疗前携带特定CHIP变异的患者可能会增加t-MNs的发生风险，并进行了一项回顾性遗传关联研究，分析了从ARIEL2 (在铂敏感的复发性高级别卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中进行的Rucaparib治疗研究) 和ARIEL3 (铂化疗后使用Rucaparib作为转换性维持治疗的研究，研究对象为铂敏感的高级别浆液性卵巢癌、卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者) 中收集的PBC样本，分别评估Rucaparib作为HGOC的积极和维持治疗的临床试验。结果表明，在Rucaparib治疗后，先前存在的TP53CHIP变异可能与t-MNs的发生相关。

与治疗相关的t-MNs，包括骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML)，是一种严重的、通常是致命的疾病，发生在一小部分实体肿瘤患者中，其中包括大约0.3%的卵巢癌幸存者。与治疗相关的t-MNs占MDS和AML病例的10% - 20%，其特征是复杂的核型和频繁的TP53 (OMIM 191170) 突变。虽然这些t-MNs的原因尚不清楚，但CHIP变异可增加原发性髓系恶性肿瘤的风险，且在实体肿瘤患者中更为常见。

该课题组致力于研究先前存在的CHIP变异是否与Rucaparib治疗后t-MNs的发展有关，以及这些CHIP变异如何受到治疗的影响。这项回顾性遗传关联研究使用了多中心、单盲ARIEL2研究中的患者(n = 491;2013年10月30日至2016年8月9日期间)和多中心、安慰剂对照、双盲ARIEL3研究中的患者 (n = 561;2014年4月7日至2016年7月19日) 在Rucaparib治疗前采集的PBC样本，这些研究分别在治疗组和维持组测试Rucaparib作为HGOC的治疗手段。随访数据截止日期为2019年9月1日。

在1052名ARIEL2和ARIEL3患者中，20名出现t-MNs的患者 (病例组) 和44名随机选择的未出现t-MNs的患者 (对照组) 的PBC样本使用靶向下一代测序进行分析，以确定是否存在CHIP变异。

图1. TP53和 DNMT3A 突变克隆性造血与患者年龄和先前接触铂的关联

在1052例ARIEL2和ARIEL3患者中 (平均年龄为61.7岁)，22例 (2.1%) 发生了t-MNs。t-MNs与先前铂治疗的总暴露时间更长相关。肿瘤中存在同源重组修复基因变异，无论是生殖还是体细胞突变，都与t-MNs患病率增加有关。在病例组的PBC中，先前存在的TP53变异的个体t-MNs患病率显著高于对照组，而其他CHIP相关基因（VAF≥1%）的突变则未出现这一现象。TP53突变型CHIP与较长时间的先前铂暴露相关。纵向分析显示，在t-MNs患者中先前存在的TP53CHIP变异增加。

图2. 经治疗后发展为t-MNs的患者中，在 Rucaparib 治疗前/中/后期TP53-CHIP 突变频率的变化情况

本研究存在一定局限性，包括回顾性研究的设计，需要进行前瞻性队列研究以确认PARPi治疗后TP53CHIP变异对t-MNs的风险，确定接受和未接受PARPi治疗的HGOC幸存者中TP53CHIP变异的历程，并评估其他危险因素的影响。随着血浆cfDNA测序在癌症治疗和监测中得到越来越广泛的应用，TP53CHIP变异的出现或许可以让临床医生了解患者个体发展继发性恶性肿瘤的风险。由于研究目前的分析集中在PBC中VAF为1%或更高的CHIP变异，更低频率的CHIP相关突变的分析结果尚不清楚。

综上，本研究发现，先前存在的TP53CHIP变异（VAF≥1%）是Rucaparib治疗后发生继发性t-MNs的危险因素。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂越来越多地被用于HGOC的早期治疗，此时TP53CHIP变异体的频率较低，因此t-MNs的后续发生风险较低，这可能导致更好的收益风险比。不同的治疗方法如何影响已经存在的TP53CHIP变异体的扩增，以及筛选它们的收益需要通过仔细的纵向监测进行进一步的研究。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2784883

制版人：十一

参考文献

1. Steensma, D.P., Clinical consequences of clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2018. 2018(1): p. 264-269.

2. Genovese, G., et al., Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med, 2014. 371(26): p. 2477-87.

3. Jaiswal, S. and B.L. Ebert, Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science, 2019. 366(6465).

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