降维突破：从四硫到二硫

多硫，广泛出现在生命现象、天然产物、食品化学和药物化学中。二硫键，以其独特的性质和功能吸引着越来越多的科学家：生命科学中蛋白质和肽链的氧化还原连接子，天然产物中独特的二硫桥，大蒜素里各种各样的硫亚砜。在生物体内S-S键易被谷胱甘肽（GSH）还原，这令S-S键成为现代药物开发的核心结构之一，例如：ADT-OH（硫化氢缓释供体作为海马神经细胞保护剂）、双硫仑（解酒抑癌分子） 和 Rostratins A（结肠癌HCT-1161抑制剂）。因此，S-S键的构建已经成为化学家的重要合成目标之一。目前构建二硫键主要有以下三种方法：1. 积累法，即通过多步反应，一个一个引入硫原子以构建二硫分子；2. 捆绑法，把两个硫原子“绑在一起”，形成二硫试剂，一起引入分子；3. 环扣法，张力环开环后，二硫以链接的方式连接两种不同的分子。

（图片来源：Green Chemistry）

华东师范大学姜雪峰教授长期致力于硫化学研究，最近，其提出“降维法”：从对称四硫体系获得非对称二硫体系。基于光催化绿色温和、光敏剂多样可控的特点，在绿色溶剂乙酸乙酯中，通过蓝色LED（460 nm，6 W）室温照射亚磺酸与易得的对称四硫分子获得了砜基二硫分子。这种二氧化三硫分子可以进一步作为反应前体，通过过硫转移反应获得不对称的二硫化物，也可以与其他自由基偶联或失去烷基亚磺酸盐来构建相应的二硫化合物。

（图片来源：Green Chemistry）

在这一策略下，反应具有优秀的底物普适性，顺利构建了35个含有二硫键的目标分子（图2）。对于亚磺酸部分：无论是烷基亚磺酸、脂肪环、芳环或杂环亚磺酸，反应都能以中等到优秀的分离收率得到目标产物。对于不同取代基的电性研究表明，强给电性甲氧基与强吸电性硝基，都可以很好兼容，其中3j的单晶数据（CCDC: 2105227）进一步支持了这种结构的正确性。当苯基的邻间对位被甲基取代具有较大位阻时，该项转化也可顺利发生。对于四硫化合物部分：与一级、二级、三级碳原子直接相连的硫醇原料，包括相应带有不同电性的取代基、不同取代位点的硫酚所获得的四硫原料，均可以实现中等到优秀的转化效率。作者进一步尝试了在多个功能复杂分子的特定位置上引入二硫键，包括抗高血压药物卡托普利3ai、大蒜素衍生物3af、氨基酸类化合物3ag与3ah和具有除虫害特性的天然樟脑丸结构的萜烯3p与3q，这些都可以顺利通过硫硫可逆共价键有效连接。

光反应相对于热反应而言，具有能耗低、安全性高的特点，但由于光在溶剂中穿透距离有限，进行放量反应时，只简单替换成大体积反应瓶，往往反应效率极低。因此，光流体反应器的开发（图3），令其反应效率与反应管相比提升了50倍。

（图片来源：Green Chemistry）

（图片来源：Green Chemistry）

除此之外，该文通过一系列机制研究，清晰解释了光照条件下光催化剂与两种底物先后作用的机制：（1）自由基淬灭实验，TEMPO的加入可以有效抑制目标产物的生成，表明系统可能具有自由基性质（图4a）；（2）自由基捕获实验，说明基态铱离子在蓝光激发下产生激发态铱离子，其首先与亚磺酸之间发生单电子转移SET（图4b）；（3）紫外可见吸收实验，说明光催化剂是反应体系光敏起始点（图4c）；（4）Stern-Volmer分析实验，只有亚磺酸可以有效淬灭荧光，进一步验证了光催化剂优先与亚磺酸底物作用（图4d）。

本研究工作建立了一种“降维构建二硫”的新思路，通过温和光催化转化提供了一条构建二硫的绿色化途径，流体放大进一步显示了其产业应用的潜力。这一研究成果近期已经在线发表于Green Chemistry上。

论文信息：

From Symmetrical Tetrasulfide to Trisulfides Dioxides via Photocatalysis

Kai Gong, Yilin Zhou and Xuefeng Jiang*

Green Chem.,2021, DOI: 10.1039/D1GC03242A

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