环丙烷由于其高反应性以及在生物活性物质中广泛存在，近几十年来引起了合成化学家的注意。在所有环丙烷类化合物中，环丙醇是一种独特的三碳合成子，它们被广泛用作高烯丙醇和β-酮自由基的前体和合成β-官能化酮的反应中间体（Scheme 1a）。由于环丙醇非常容易开环，因此在现有环丙醇结构中安装新的官能团而不破坏三元环是一件具有挑战性的工作，这与其他类型环丙烷的C-H活化方式形成了鲜明的对比。
虽然高烯丙位金属物种主要用作β-官能化酮的合成前体，但它是一种天然的两性物种，即同时具有亲核的β-碳和亲电的羰基（Scheme 1a），这种两性性质最近已在其他反应中得到了应用。一个特别值得注意的例子是Rousseaux课题组将环丙醇转化为环丙胺。它巧妙地利用了醛的亲电性，经仲胺缩合以及环闭合过程得到目标产物（Scheme 1b）。受此工作和作者课题组相关工作的启发，新加坡南洋理工大学和日本东北大学的Naohiko Yoshikai课题组设想通过高烯丙位金属物种的烯醇化过程构建α-碳的亲核性，从而形成双亲核性物种来实现环丙烷醇的官能团化反应。据此设想，该课题组实现了锌催化的环丙醇的β-烯丙基化反应。值得注意的是，环丙醇结构在反应后得到了保持，这是首例环丙醇直接C-H官能团化。相关研究发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI：10.1021/jacs.1c10109）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了实现假设的环丙醇开环/α-官能化/闭环官能团化过程，需要满足两个要求。首先，亲电试剂不能被最初生成的高烯丙基锌直接捕获，而必须等待其烯醇化以实现所需的α-官能团化。其次，即使α-官能团化和随后的环闭合可以进行，由此生成的环丙醇产物也不能再次参与后续反应，这可能导致多次取代或开环分解。Morita−Baylis−Hillman（MBH）酯满足上述这些要求，因为它与有机锌试剂反应较慢，而且其酯基部分又可以实现不可逆内酯化。
首先，作者采用1-苯基环丙基醇1a与MBH酯2a为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对配体、溶剂及催化剂当量等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Et2Zn为金属催化剂、L1为配体、分子筛为添加剂、DMSO为反应溶剂，底物于60 ℃下反应24 h，最终可以74％的气相收率得到目标产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
确定最优反应条件后，作者对反应的适用范围进行了考察（Scheme 2）。一系列1-芳基环丙醇结构均能有效参与反应，以中等至良好的收率生成相应的内酯，甲基、碘、溴、氯和三氟甲基等官能团具有很好的耐受性。此外，1a的反应可以扩大至5 mmol，以45%的收率得到目标产物。含仲烷基的1-烷基环丙醇也与2a反应，可得到相应的产物。但是1-戊基环丙醇反应较为复杂，不能得到想要的产物。有趣的是，双环环丙醇在位阻比较大的一侧发生反应。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对MBH酯的底物范围进行了考察（Scheme 3）。一系列由(杂)芳醛衍生的MBH酯均是良好的底物，可生成相应的双环内酯。脂肪醛衍生物也可以产生相应产物，但收率稍低。此外，甲醛衍生的MBH酯也能顺利参与反应，得到了所需产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了深入了解反应机制，作者进行了一系列对照实验（Scheme 4）。首先，作者合成了4、5、6结构，并排除了4、5、6转化为产物的可能性。随后，作者利用手性原料，通过对比反应前后的ee值，推测反应并不是经原料直接β-烯丙基化过程进行的。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于以上实验和之前对有机锌/β-氨基醇体系的研究，作者提出了反应的催化循环（Scheme 5）。1）Et2Zn和L1首先生成活性催化剂A；2）中间体D与A经烯醇化过程生成反应中间体E；3）E与MBH酯加成得到F和J，J通过释放tBuOH再生催化剂A；4）随后，F经分子内关环重建环丙烷环得到最终产物3。由于反应产生了甲醇，因此作者设想加入分子筛可以吸收甲醇，从而促进反应进行。基于以上提出的机制，作者发现此反应模式也可用于苄烯丙二腈作为亲电试剂的反应中。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对反应产物进行了后续转化，包括水解、氨解、还原酯基、还原双键等，进一步说明了反应的实用性。
总结：Naohiko Yoshikai课题组开发了锌催化环丙醇与MBH酯的β-烯丙基化反应，该反应具有开环/α-烯丙基化/闭环的反应机理，在反应前后环丙醇结构得到了保持。
论文信息：
Zinc-Catalyzed β‑Functionalization of Cyclopropanols via Enolized Homoenolate
Yoshiya Sekiguchi and Naohiko Yoshikai*
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