近日，蓝鸟生物（bluebird，以下简称 “蓝鸟”）公司发布公告，FDA 已受理Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel，含 βA-T87Q 珠蛋白编码基因的自体 CD34 + 细胞）用于 β- 地中海贫血症（TDT）患者治疗的生物制品许可申请（BLA），并授予了优先审查申请。该公告显示， FDA 已指定该 BLA 的《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为 2022 年 5 月 20 日。
（来源：Pink Sheet）
β- 地中海贫血症（TDT）是一种由 β- 珠蛋白基因突变引起 β- 珠蛋白链合成减少或缺乏，最终导致成人血红蛋白（HbA）显著减少或缺失的严重遗传病，它是一种常染色体显性遗传性疾病。
TDT 患者多数是在婴幼儿、少年时期就发病，疾病状态本身会影响到生长发育，平时需要间断输血来维持生命，而这会造成不可避免的铁超载，并且输血会对多器官造成进行性损伤。Zynteglo 或许能提供一种取代标准护理疗法（定期 RBC 输注 + 铁螯合）的治疗方案。
Zynteglo 旨在将改良版本的 β- 珠蛋白基因（βA-T87Q - 珠蛋白基因）修饰形式的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，一旦回输到患者体内后， 患者就可以利用 βA-T87Q - 珠蛋白基因在体内产生足够水平的 HbAT87Q——这是一种经基因治疗后产生的血红蛋白，可以显著减少输血需求。
这是一种一次性的体外基因疗法，Zynteglo 用于适合造血干细胞（HSC）移植但没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的 HSC 供体、年龄在 12 岁以上、非 β0/β0 基因型输血依赖性 β- 地中海贫血症（TDT）患者的治疗。Zynteglo 在 2019 年获得治疗输血依赖性 β- 地中海贫血症（TDT）的有条件批准，定价 157.5 万欧元。Zynteglo 的付款基于基因治疗的效果，分为 5 期，可在 5 年内分摊。
今年 2 月，蓝鸟基因疗法 LentiGloblin 的 1/2 期 SCD 试验产生了两个疑似血液肿瘤病例 —— 其中一名受试者被诊断为急性髓性白血病（AML），另一名患者发生了骨髓增生异常综合征（MDS），LentiGloblin 的临床试验当即被 FDA 叫停。与此同时，Zynteglo 的两项后期试验也被 FDA 叫停，因为 Zynteglo 使用的是与 LentiGlobin 相同的慢病毒载体（BB305 慢病毒载体）制成。
考虑到药物的安全性问题，蓝鸟选择自愿停止在欧洲销售 Zynteglo。经过停售 5 个月后，今年 7 月，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）最终认定 Zynteglo 的治疗收益大于风险，Zynteglo 基因疗法重返欧洲大陆。同时，FDA 也取消了对 Zynteglo 在输血依赖性 β- 地中海贫血症中的两项 Ⅲ 期研究的临床搁置。
图 | 蓝鸟的产品管线（来源：蓝鸟官网）
在今年 4 月与德国政府的谈判中，蓝鸟公司准备把他们的基因疗法 Zynteglo 从德国市场撤出， 因为德国政府所提出的最高价格甚至不到蓝鸟公司预期价格的一半。这个僵局对于蓝鸟公司在欧洲的商业规划来说是一次不小的挫折。
蓝鸟的一位发言人暗指该公司在定价方面的动荡历史，表示该公司尚未为 Zynteglo 在美国设定价格，也不会对支付结构发表评论。
此次 Zynteglo 的 BLA 是在其 Ⅲ 期研究 HGB-207（Northstar（NSTR）-2）和 HGB-212（Northstar-3）、Ⅰ/Ⅱ 期 HGB-204（Northstar）和 HGB-205 研究以及长期随访研究 LTF-303 的数据的基础上获批的。这些研究总共包含了超过 220 患者年的 Zynteglo 治疗经验。
截至 2021 年 3 月 9 日，研究结果共包括 63 名儿童、青少年和成人患者，包括 2 名随访超过 7 年的患者的长期疗效和安全性结果。2021 年 8 月之前的其他数据将在 2021 年 12 月 11 日至 14 日举行的第 63 届美国血液学学会（ASH）年会上公布。
此前，FDA 已在 TDT 中授予 Zynteglo 罕见病药物标签和突破性疗法称号。尽管优先审查并不能保证最终的审批，但最少是看到了希望。2011 年至 2019 年期间，获得 FDA 优先审查的候选药物的批准率徘徊在 70% 至 90% 之间。
美国的批准将使 Zynteglo 成为继 Spark 的 Luxturna 和诺华的 Zolgensma 之后在美国获得批准的第三种基因疗法。相对于其他的体内基因治疗，这将是第一次获得批准的体外基因治疗。
蓝鸟生物首席执行官 Andrew Obenshain 表示：“FDA 受理 beti-cel BLA，使我们更接近于提供一次性治疗，以解决 β- 地中海贫血症的根本病因，并使患者免于定期输血。这也是蓝鸟生物作为一家独立的严重遗传病公司的一个重要里程碑，我们正在实现在美国推出 3 款首创（first-in-class）基因疗法的近期目标的路上。”
β- 地中海贫血症在美国的发病率仅有 1/10 万，因此预计美国应该不会成为蓝鸟的巨大市场。但获得批准将是蓝鸟兑现多年来承诺的关键一步。在提交 Zynteglo 的 BLA 申请一个月后，蓝鸟完成了肿瘤细胞治疗子公司 2seventy bio, Inc. 的拆分，此后蓝鸟可以将其大部分资源用于获得批准的罕见遗传病基因疗法。
参考资料：
https://endpts.com/bluebird-bio-may-finally-get-a-gene-therapy-approved-in-the-us/
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