早期抗炎治疗，缺血性脑卒中综合管理中的关键一环

*仅供医学专业人士阅读参考

抑制炎症对缺血性卒中的治疗具有重要意义。

脑卒中是我国居民的第一位死因，发病率居全球首位，每年新发脑卒中患者约达460万人，且正以每年8.7%的速度上升。其中，约82%患者是缺血性卒 中[1] 。脑卒中是一种严重危害人类健康的常见病，也是致残的主要原因之一，由此给众多的患者及其家庭带来了不幸，也给国家造成巨大的经济损失。

及时对卒中进行救治对减轻患者、家属乃至整个社会的疾病负担都至关重要。本文将详细阐述卒中的发病机制，从源头出发，帮助了解如何对患者进行更精准、更有效的治疗和长期管理。

脑卒中后损伤机制复杂，

炎性反应不容忽视

目前对于脑缺血损伤的主要病理生理机制研究主要在以下方面：细胞能量耗竭和酸中毒；氧自由基损伤；神经细胞内钙超载；兴奋性氨基酸毒性；炎性细胞因子的损害等。由于在卒中发生后即刻出现谷氨酸兴奋性毒性，随后紧接着出现自由基损伤，因此过去大家比较熟知的是氧自由基损伤等机制在卒中发病中的作用，而忽略了炎症反应的作用[2,3]。

图1. 缺血再灌注脑损伤病理因素时间图

实际上，炎性反应在急性期初发，并伴随损伤病程持续进行，其程度同脑卒中的严重程度及其预后相关[2,3]。通常在脑损伤发生之后，存在于中枢神经系统的小胶质细胞最先被激活，激活的小胶质细胞通过释放趋化因子等招募外周的中性粒细胞、淋巴细胞向受损脑区迁移，并释放促炎细胞因子、活性氧类（ROS）和基质金属蛋白酶（MMP）加重脑实质损伤和血脑屏障破坏。与此同时，内皮细胞也被炎症介质刺激而致细胞黏附分子的表达上调，内皮细胞损伤和血脑屏障的破坏也会导致继发性脑损伤[4-6]。总的来说，缺血性卒中急性期的神经炎症最终可能导致血脑屏障破坏、神经元损伤、血管衰老等一系列脑损伤[7]。

图2. 脑损伤之后的炎症反应

抗炎治疗在缺血性卒中治疗中不可或缺

目前，临床上对缺血性卒中的治疗依然依赖于溶栓，而溶栓治疗本身就会加剧炎症的发生，这可能给缺血性卒中患者带来更大的损伤[8]。炎症造成的影响主要是破坏血脑屏障，损伤神经元和加速血管衰老，而这些均会加重缺血性脑卒中的病情。所以，在进行溶栓治疗的同时，抑制炎症对缺血性卒中的治疗有重要意义[7]。

近年来在缺血性卒中的临床前药物研究中，抗炎药物逐渐成为热门。例如，有临床前研究证实，那他珠单抗可以减少皮质卒中后的梗死体积，减少皮质卒中后白细胞侵入大脑[9]。芬戈莫德可减少小鼠短暂性缺血再灌注模型的梗死体积[10]。

图3. 那他珠单抗治疗可减少皮质卒中后的梗死体积，减少皮质卒中后白细胞侵入大脑

图4. 芬戈莫德治疗可减少小鼠短暂性缺血再灌注模型的梗死体积

在局部脑缺血动物模型中，右莰醇也显示出显著的抗炎作用。右莰醇能够显著降低脑缺血再灌注后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1β（IL-1β）、环氧化酶-2（COX-2）的表达[11]。

图5. 右莰醇能够显著降低脑缺血再灌注后TNF-α、iNOS、IL-1β、COX-2的表达

缺血性卒中急性期抗炎治疗在大量的动物试验中获得了成功，然而将其转化临床实践和应用却面临巨大的挑战，目前仅有依达拉奉右莰醇注射用浓溶液在国内获批上市。可能是大家对缺血发生后脑内炎症反应机制及动态变化过程的了解还不甚清楚，加上缺血后级联反应是一个复杂的、多因素的过程，涉及包括炎症反应、自由基损伤在内的多种病理机制，因此同时兼顾多靶点的药物或许才能发挥更优疗效。

依达拉奉右莰醇抗炎、清除自由基两手抓，让更多患者获益

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液由依达拉奉与右莰醇以4:1的配比组成，其中依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，能够清除自由基，改善急性脑梗死的功能结局；右莰醇具有公认的抗炎作用。两种组分结合既可清除自由基，又可抗炎，阻断自由基与炎症互生循环，发挥1+1＞2的协同作用。

目前，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的Ⅲ期临床试验已证明其可显著改善急性缺血性卒中患者的功能预后，成为为数不多的在脑卒中后有显著抗炎作用的药物。发表在STROKE杂志的TASTE研究结果显示[12]：治疗第90天依达拉奉右莰醇组改良Rankin量表（mRS）评分0-1分的受试者比例显著高于依达拉奉组（67.18% vs 58.97%，OR：1.42，P=0.004）。治疗第90天mRS评分、治疗第14天美国国立卫生卒中量表（NIHSS）评分相比基线时的变化，也显示出相同的趋势，结果具有显著性差异。

表1. TASTE研究结果

总结

炎症在缺血性卒中的发病机制中起重要作用，其典型特征是小胶质细胞的快速极化、促炎细胞因子的产生以及各种类型的白细胞（包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞）进入缺血脑组织， 这些机制共同导致缺血性卒中损伤加 剧 [7]。 通过开发靶向炎症机制的药物治疗缺血性卒中已在临床前试验中取得了可观的进展。然而大多数局限在细胞水平和动物研究，向临床研究的转化鲜有成功。

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液既能清除自由基，又能抗炎，被批准用于改善急性缺血性卒中患者的神经功能，是为数不多的在脑卒中后有显著抗炎作用的药物。期待未来随着更充分的循证证据的公布，更多有效药物能够应用于缺血性卒中后的抗炎治疗。

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