研究揭示脊髓室管膜瘤肿瘤微环境和多种细胞的互作网络

室管膜瘤是发生在儿童和成人中枢神经系统（CNS）的神经上皮恶性肿瘤，常见发生于幕上、颅后窝和脊髓位置。与脑部室管膜瘤多发生于儿童不同，脊髓室管膜瘤多见于成人。手术切除是目前脊髓室管膜瘤的主要治疗方法，但不是所有病人均具备全切除手术条件。对于不接受辅助放化治疗的次切除患者，肿瘤复发率高达50%-70%。因此，发现新型治疗靶点和治疗策略对于临床室管膜瘤的治疗有重要意义。

近日，北京师范大学教授吴倩课题组联合中国科学院生物物理研究所研究员王晓群课题组和北京天坛医院主任贾文清团队，在Nature Communications上发表了题为Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages的研究论文。该工作在单细胞水平对脊髓室管膜瘤中的恶性细胞、免疫和基质细胞开展了系统性研究，揭示了肿瘤微环境的细胞类群和基因表达谱，深入解析了肿瘤相关巨噬细胞亚群的分子特征、谱系转化特点及这些免疫细胞与其他细胞间的互作关系。

过去十余年中，单细胞水平的基因组学，转录组学和表观遗传组学技术被广泛应用到肿瘤细胞和肿瘤微环境异质性研究中，但是对于成人脊髓室管膜瘤，尤其是室管膜瘤的细胞组成和微环境特点的研究十分有限。该文章对三种恶性程度不同的脊髓室管膜瘤subependymoma (SE)，ependymoma (EPN) 和anaplastic ependymoma (AEP)进行了多组学的测序分析，包括单细胞RNA-seq、单细胞ATAC-seq和H3K4me3/H3K27ac ChIP-seq，得到脊髓室管膜瘤恶性细胞和肿瘤微环境的细胞图谱和表观遗传信息。

研究重点关注肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）不同亚群的基因表达特征和功能，发现在5个TAM亚群中，CCL2+与免疫反应相关，而CD44+ 亚群则与肿瘤血管生成相关，分别发挥"抗肿瘤"和"促肿瘤"作用；通过联合scRNA-seqhe scATAC-seq分析，研究揭示TEAD1 和EGR3 可能是调控上述两种TAM双重功能的关键转录因子；此外，科研人员通过TAM的谱系研究发现CD44+ 亚群可能存在两个起源，分别是组织驻留的CX3CR1+ TAM亚群和组织侵入的CD14+ 单核细胞，而CCL2+ 亚群则仅来源于CX3CR1+ TAM亚群。

尽管巨噬细胞是肿瘤中研究较多的细胞类型，但该研究在探讨巨噬细胞本身属性的基础上，对于不同TAM亚群在脊髓室管膜瘤微环境中的互作关系展开了深入研究。研究发现CD44+ TAM亚群在肿瘤微环境中与内皮细胞、成纤维细胞和周皮细胞有更强的细胞间交流，揭示了CD44+ TAM亚群可能借助内皮细胞作为中间媒介，积极参与肿瘤血管生成，促进肿瘤发生发展。CCL2+ TAM亚群则更倾向于与T细胞等免疫细胞互相作用，参与肿瘤免疫反应，抵抗肿瘤发展。此外，研究对不同类型脊髓室管膜瘤中的恶性肿瘤细胞进行了亚群鉴定，在各个肿瘤类型中分别鉴定出5-10种恶性细胞亚群，并通过比较三种类型肿瘤的恶性细胞基因表达谱，发现在恶性程度更高的AEP和EPN类型中内皮-间充质转化（EMT）通路可能更为活跃。进一步多组学数据联合分析表明，CDH6基因可能在EMT中起到重要作用。研究还对恶性细胞亚群的特征基因进行了药物靶点预测，为肿瘤靶向治疗提供了参考数据。

研究工作得到国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金等基金的资助和支持。

图1.脊髓室管膜瘤肿瘤相关巨噬细胞分类和研究

图2.脊髓室管膜瘤肿瘤微环境多种细胞的互作模式

来源：中国科学院生物物理研究所