内布拉斯加大学赵思维《AM》：一种基于水凝胶离子电路的眼内大分子和纳米颗粒高强度离子导入装置

离子导入技术是一种基于电流的无创给药技术，特别适用于眼内给药。由于高电流强度会导致眼组织损伤，目前的眼部离子导入设备使用低电流强度，这显著限制了在眼科疾病治疗中应用日益增多的大分子和纳米颗粒（NP）的输送效率。

为了解决上述问题，内布拉斯加大学赵思维团队报道了一种基于水凝胶离子回路(HIC)的离子导入装置，用于高效的大分子和NP眼内递送。该基于HIC的器件能够使焦耳热最小化，有效缓冲电化学(EC)反应产生的pH变化，并吸收电极过电位引起的发热。因此，该装置可以安全地将高电流强度(高达87 mA cm-2，比目前的眼部离子导入装置高10倍以上)应用于眼部，并使眼部细胞死亡和组织损伤最小。与传统离子导入相比，该设备显著提高了大分子和NP的传递，最多可达300倍。有效治疗浓度的两种药物在离子导入后10-20分钟内递送到目标组织腔室。该基于HIC的高强度眼球离子导入装置显著提高了药物传递效率、安全性和无创性，将提高患者对眼内大分子和NP用药的依从性。同时，该设备可以由无需特殊医疗培训的护理人员轻松操作，这将特别有利于那些难以获得眼科医生治疗机会的不发达地区的患者进行治疗。该研究以题为“A Hydrogel Ionic Circuit Based High-Intensity Iontophoresis Device for Intraocular Macromolecule and Nanoparticle Delivery”的论文发表在《Advanced Materials》上。

【基于HIC的眼球离子导入装置的设计】

在离子导入过程中，来自直流电源的电子电流通过EC反应转化为电流源/HIC界面(碳电极处)的离子电流。HIC装置中含有被封装在聚乙二醇(PEG)水凝胶基质中的高浓度磷酸盐溶液，PEG水凝胶与磷酸盐溶液形成水相分离（ATPS），通过PEG水凝胶膜将离子流传递到药物腔室，产生离子渗透药物通量。在体外给药实验中，基于HIC的载药装置贴在眼睛的前方，计数装置贴在眼睛的背面，完成回路。在未来的体内研究中，计数装置可以放置在体表的远端位置(如前额、颈部、耳朵等)。

基于HIC的用于眼内递送大分子和NPs的高强度离子导入装置示意图

【基于HIC的眼球离子导入装置的安全性评价】

在该装置中，ATPS在减少高浓度磷酸盐离子向外扩散方面起着至关重要的作用，所以它们不会影响药液或眼组织。将PEG水凝胶浸入阳极和阴极磷酸盐溶液中，测量得出PEG水凝胶在2周内保持了比磷酸盐溶液低6-12倍的电导率，波动小于5%。将基于HIC的阳极和阴极器件浸入1× PBS中1小时，并监测该设备和PBS中磷酸盐盐溶液的电导率和pH值，发现该设备和PBS中磷酸盐盐溶液的电导率变化小于6%，pH值变化小于1%。这都说明了ATPS的稳定。最后，在体外培养的角膜上皮细胞和内皮细胞、视网膜色素上皮细胞和脉络膜/视网膜内皮细胞中浸泡装置1小时后，所有四种细胞类型的生存能力均受到最小影响，证明了由于ATPS，该设备对细胞存活率的影响最小。

在一个分离的猪眼上完成了了基于HIC的器件应用高强度离子流的安全性评估。通过将碳电极直接插入药物室构建的常规眼离子导入装置进行对比测试。在测试期间，我们的设备处理的眼睛表面的平均峰值温度保持在43°C以下。相比之下，传统的离子导入装置将眼表面温度提高到阳极侧63±5°C，阴极侧48±4°C，说明该基于HIC的器件能够在高强度离子导入过程中保持热安全。测量了药物室、眼表和玻璃体的pH值。当使用基于HIC的器件时，这三个位置的pH值都保持在6.5到8.5之间。然而，传统的离子导入装置将这三个位置的pH值改变为阳极端的低于3，阴极端的高于11.5。这些结果证明了我们的HIC为基础的设备在高强度离子导入期间保持药物室和眼部组织的安全pH值的能力。

聚乙二醇水凝胶与高浓度磷酸盐溶液之间的atps

【提高的大分子在眼组织的输送能力】

测试了几种不同的电流强度下葡聚糖渗透到接收室的量。由于离子渗透药物的通量与电流强度成正比，因此药物的总渗透量应与施加的总电荷量成正比。采用被动扩散或低强度离子导入时，葡聚糖仅存在于巩膜上缘附近。然而，通过高强度离子导入，葡聚糖渗透到巩膜的整个厚度。在100 mA (87 mA cm -2)的高强度离子下导入20分钟，与被动扩散和传统离子导入(7.5 mA cm -2)相比，高强度离子导入分别增加了217倍和122倍的葡聚糖。20分钟时，从结膜/巩膜到玻璃体的所有组织段中均有显著浓度的葡聚糖。相比之下，对于常规离子导入和被动扩散，所有组织片段中葡聚糖的浓度都相当低。将治疗浓度的药物贝伐珠单抗高强度离子导入，与葡聚糖类似，从结膜到玻璃体建立了一个弥散样的浓度梯度。

利用HIC离子导入装置经巩膜输送葡聚糖

【小结】

作者描述了一种基于HIC的高强度眼球离子导入装置。通过表征设备高强度离子导入会引起眼表面的最小pH/温度变化、细胞死亡和眼组织损伤，证明了设备的安全性。更重要的是证明了该高强度离子导入能显著增强眼内大分子和NP传递，显著提高了药物传递效率、安全性和无创性，有利于发展不发达地区的简易眼部给药应用。

来源：高分子科学前沿

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