速递！东阳光药乙肝新药进入3期临床

▎药明康德内容团队报道

中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，东阳光药业与广东华南新药创制中心已启动一项3a期临床试验，以评估甲磺酸莫非赛定胶囊/利托那韦片联合核苷类药物与核苷类药物单药相比，在慢性乙肝（CHB）受试者中的有效性和安全性。 公开资料显示，甲磺酸莫非赛定胶囊（GLS4）是由东阳光药子公司东阳光药业开发的一款乙型肝炎病毒（HBV）核衣壳蛋白装配抑制剂，已在单药治疗和联合疗法中显示出有效的抗病毒活性。

截图来源： Chinadrugtrials

据文献报道，莫非赛定在结构上是一款二氢嘧啶类药物，按作用机制属于靶向HBV核衣壳蛋白装配抑制剂。它作用于病毒核心颗粒的组装过程，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成。

HBV是一种包膜病毒，包膜由包裹病毒核衣壳的3种表面蛋白形成，分别是HBV表面大蛋白、HBV表面中蛋白、HBV表面小蛋白。核衣壳蛋白装配抑制剂通过抑制HBV DNA复制，干扰病毒衣壳的正确组装，形成错误的立体结构，使病毒衣壳和核心蛋白二聚体的量减少，从而强烈地抑制HBV的复制及成熟病毒颗粒的产生。

此次在中国启动的是一项甲磺酸莫非赛定胶囊/利托那韦片（RTV）联合核苷类药物与核苷类药物单药相比3a期临床试验。该研究主要研究者为吉林大学第一医院牛俊奇教授，计划在中国入组210人。研究主要终点包括：在全人群中完成48周治疗时HBV DNA，及在HBeAg阳性和阴性人群中，完成48周治疗时HBV DNA。

图片来源：123RF

值得一提的是，此前甲磺酸莫非赛定与利托那韦、恩替卡韦（ETV）联合治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的2b期临床研究结果，已在2020年欧洲肝脏学术研究年会（EASL）上公布。该研究将250例CHB患者分为2组，第1组（n=125）受试者在过去6个月内未接触过抗病毒药物，第2组（n=125）受试者服用ETV超过1年并达到病毒抑制（HBV DNA < 50 IU/mL）。在每组中，受试者按4：1随机分配，接受甲磺酸莫非赛定、RTV联合ETV或ETV单药治疗96周。

结果显示，与基线相比，第1组受试者中联合治疗组（A组）与单药组（B组）的平均HBV DNA减少量分别为5.02 log10和3.84 log10 IU/mL；前基因组RNA（pgRNA）的下降分别为2.63 log10和0.27 log10 IU/mL。A组和B组乙肝表面抗原（HBsAg）水平较基线平均下降0.43 log10和0.21 log10 IU/mL；乙肝e抗原（HBeAg）水平平均下降0.49 log10和0.29 log10 IU/mL。A组有28.6%（4/14）和B组有5.9%（1/17）受试者HBsAg水平下降≥0.5 log10 IU/mL。A组有2例（14.3%）受试者的HBsAg水平下降≥1.5 log10 IU/mL。

第2组受试者中联合治疗组（C组）与单药组（D组）的HBV pgRNA水平平均下降1.59 log10和0.15 log10 IU/mL。C组和D组的HBsAg水平较基线下降≥0.1 logIU/mL的比例分别有62.5%（15/24）和13.6%（3/22）。

▲联合治疗与单药治疗的抗病毒活性比较（截图来源：参考资料[3]）

总体而言，与恩替卡韦单药疗法相比，联合疗法可显著增强抗HBV活性，且安全性、耐受性一般良好，最常见的不良反应是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和高甘油三酯血症。

乙型肝炎是一种攻击肝脏的病毒感染，可引起急性和慢性疾病。该病毒最常在出生和分娩期间，通过接触血液或其他体液在母婴间传播。目前该病的治疗方法包括干扰素治疗和/或核苷酸类逆转录酶抑制剂。其中，干扰素疗法治愈率低，并伴有严重的副作用。而核苷酸逆转录酶抑制剂虽然可以非常有效地抑制病毒，但很少能够从肝脏中完全清除病毒。

希望甲磺酸莫非赛定在临床研究中进展顺利，早日为慢性乙肝患者带来新的治疗选择。

参考资料：

[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Dec 13，2021, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

[2]宗克丽,于芳,何宇鹏,李行舟.乙型肝炎病毒核衣壳蛋白装配抑制剂——甲磺酸莫非赛定[J].临床药物治疗杂志,2021,19(02):11-16.

[3]ZHANG M, ZHANG J, TAN Y, et al. SAT452-efficacy and safety of GLS4/ritonavir combined with entecavir in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B: Interim results from phase 2b, multi-center study[J]. J Hepatol, 2020, 73: s878.

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