聚焦药靶：从诊断到治疗，PSMA的最新研究进展

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前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由胞外C末端、螺旋跨膜结构和胞质N末端构成。由于PSMA的胞外区可被抗体、肽、RNA 适配体和小分子识别，使得它成为靶向治疗的理想靶分子。最初发现PSMA在正常前列腺分泌上皮中特异性表达，后来发现PSMA在前列腺癌（PCa）中的表达明显上调，并且其表达水平与疾病的严重程度密切相关，被认为是前列腺癌的理想的诊断和治疗靶点。近年来有研究发现，PSMA在其他实体肿瘤中也有表达，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在这些肿瘤中，PSMA分布于肿瘤血管而不是肿瘤细胞，因此PSMA除了可以作为前列腺癌的治疗靶点，还可以作为许多肿瘤的抗血管治疗靶点 [1] 。

图片来源：Nature

目前，使用PSMA为探针的正电子发射断层扫描（PET）成像已获得越来越多的关注，为改善前列腺癌的诊断和治疗增加了新的希望，其实是在开发小分子放射性药物（PSMA抑制剂）方面。其中，PSMA抑制剂主要分为3大类：磷基（包括膦酸盐，磷酸盐和氨基磷酸盐）、硫醇基和尿素基。这些小分子药物通常具有从血液中洗脱速度快、周围正常组织摄取率低等特点 [2] 。近年来，FDA陆续批准了PET成像剂68Ga PSMA-11、18F-DCFPyL、TLX591-CDx、以及卡罗单抗喷地肽上市。相比传统成像检测，靶向PSMA的PET成像能结合PET成像的准确性和靶向PSMA的精确性，使医生更准确地识别前列腺癌转移或复发。在PSMA治疗药物方面，则主要分为以下几类：单克隆抗体（mAb）、抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性/多特异性抗体、癌症疫苗等。本文将对上述药物进行综述。

最新研究进展

1、据不完全统计，目前针对PSMA的研究药物96个 ，其中获批上市4个，申请上市1个，III期临床8个，II期临床6个，I/II期临床14个，I期临床41个，临床前22个。

2、企业情况 ：其中Progenics Pharmaceuticals在研4个，Advanced Accelerator Applications在研4个，Endocyte在研3个，Cancer Targeted Technology在研3个，Pfizer在研3个，Telix Pharmaceuticals在研3个，Amgen在研2个，Poseida Therapeutics在研2个，Clarity Pharmaceuticals在研2个；此外，国内企业远大医药（2个）、邦耀生物（2个）、百济神州（2个）、东诚药业（1个）、倍特药业（1个）、雅科生物（1个）也均在该靶点进行布局。

3、除放射性药物外，尚未有靶向治疗药物获批，目前最高的研发阶段处于临床II期，下表是相关在研药物的具体信息。

重点药物及企业介绍

一

放射性药物

放射性配体疗法（ RLT ）将放射性同位素连接在能够与肿瘤特有的抗原相结合的分子上，使产生的放射线更集中在肿瘤组织局部，杀死癌细胞的同时减少对其他组织的损伤。以PSMA为靶点的RLT则能增加放射性示踪剂在癌细胞内部的聚集，增强治疗效果。经过不断筛选和迭代，科学家们已经确定了多种能与PSMA有效结合的配体，应用最多的放射性同位素则主要有镥177（177Lu）、碘131（131I）、锕225（225Ac）、钍227（227TH）、镭223（223RA）等。

Endocyte（被诺华收购）的177Lu-PSMA-617就是一种靶向PSMA的RLT，它将PSMA-617与发射β射线的177Lu连接在一起，与表达PSMA的前列腺癌细胞结合后，177Lu释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。全球III期临床试验结果显示，与最佳标准治疗相比，177Lu-PSMA-617显著改善PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS），患者的死亡风险降低38%。

图片来源：诺华官网

拜耳（Bayer）一直在开发靶向α粒子疗法以治疗各种难治性癌症。与177Lu等发射的β粒子相比，α粒子在组织中生效的距离更短，但是在有效距离内对细胞的杀伤效果更强。2021年6月，拜耳又通过收购Noria Therapeutics和 PSMA Therapeutics扩大前列腺癌的管线，其中又获得了一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，这是一种基于225Ac的RLT。

二

治疗药物

1、ADC

根据2006年发表于Clinical Cancer Research的一篇报道显示 [3] ，将全人源 PSMAmAb与monomethylauristatin E (MMAE)连接，生成了一种新型的ADC。研究者在体外和雄激素非依赖性人类前列腺癌的小鼠异种移植模型中评估了PSMA ADC的抗肿瘤活性，显示在治疗患有人类C4-2肿瘤的小鼠时，与载体或同种型匹配的ADC相比，PSMA ADC显着提高了9倍的中位存活率（P= 0.0018)，前列腺特异性抗原 (PSA) 血清水平的显着降低 (P = 0.0068)；此外，40%的治疗动物在第500天没有可检测到的肿瘤或可测量的PSA，可以认为已治愈。

2021年8月，安博生物（Ambrx）公司宣布，旗下靶向PSMA的ADC药物ARX517在I期临床试验中完成首例患者给药。该项多中心、开放标签、剂量递增的I期临床试验将入组76例既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者，在表达PSMA的肿瘤患者中，评估ARX517治疗前列腺癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。安博生物是一家位于美国圣地亚哥，使用扩展遗传密码技术开发工程化生物制品（EPB）的生物医药公司，2021年6月在纽约证券交易所上市。公司管线包括新一代ADC、双特异性药物、靶向免疫肿瘤学疗法、调节免疫系统的新型细胞因子以及代谢心血管疾病的长效治疗肽，均具有改善的药理特性和新颖的生物活性。

安博生物的研发管线（图片来源：公司官网）

2021年9月，恒瑞也公开了靶向PSMA的ADC的新药专利（CN202010218297.4），该专利涉及抗PSMA抗体、抗PSMA抗体-依喜替康类似物偶联物的制备方法，以及其用于治疗PSMA介导的疾病或病症，尤其是在抗癌中的用途等。此前，恒瑞已经申请多款ADC专利，覆盖HER2、c-MET、B7-H3、Trop2、EGFR、Claudin 18.2、PSMA、CEA等靶点。下表是恒瑞目前在研的ADC药物信息。

恒瑞ADC药物的开发情况

2、CAR-T

邦耀生物利用具有自主知识产权的Quikin CART™平台开发了PSMA-CART和PD1-PSMA-CART细胞，正在针对前列腺癌患者进行I/II期、I期临床试验，是目前国内进展较快的CAR-T研究公司。此外，邦耀生物已实现了世界首例PD1敲除非病毒定点整合CAR-T治疗淋巴瘤及重型β地中海贫血的突破性成果。

2021年8月，Poseida Therapeutics宣布，该公司的CAR-T细胞疗法P-PSMA-101在治疗mCRPC患者的I期临床试验中获得积极初步结果，显示5名患者接受了预处理化疗后进行靶向PSMA的CAR-T细胞以及低剂量IL-2持续输注，其中2名患者达到了PSA50反应，没有患者观察到CRS，使用PSMA特异性CAR-T细胞联合IL-2比单一疗法具有更显着的抗肿瘤反应；另一项针对7名前列腺癌患者的试验表明，患者在预处理化疗后接受靶向PSMA的CAR-T疗法，CAR-T细胞在血液中持续存在长达2周，1名患者病情稳定>16个月。Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有基因工程平台技术开发针对包括肿瘤、血友病A、鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症、甲基丙二酸血症 (MMA)在内的多种疾病的细胞和基因疗法。

Poseida的研发管线（ 图片来源：公司官网 ）

3、双特异性、多特异性抗体

再生元（Regeneron）开发的REGN5678是一种靶向CD28共刺激双特异性抗体。该双抗一端与癌细胞表面的PSMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD28受体结合，通过选择性激活肿瘤部位T细胞的CD28通路，协同增强PD-1抑制剂和/或CD3双特异性分子的抗肿瘤活性。目前，REGN5678正在进行和PD-1抑制剂cemiplimab联用治疗前列腺癌的1/2期临床试验。临床前研究显示，将该双抗与PD-1抑制剂联用治疗前列腺癌，可协同增加T细胞杀伤肿瘤的作用，并克服PD-1抑制剂的耐药性。

图片来源：再生元官网

HPN424是HarpoonTherapeutics开发的一款三特异性抗体，是一种50-kD的单一多肽，含有三个结合结构域——人PSMA、人血清白蛋白和人CD3。2021年ASCO上，Harpoon Therapeutics公布了HPN424的1/2a期试验结果。截至2021年4月，试验纳入89名先前至少接受过5线治疗的mCRPC患者，结果显示：20%（15/74）的患者接受了至少6个月的治疗，其中1名患者出现部分缓解(6.67%，1/15)；未达到机体最大耐受剂量（MTD），3级CRS发生率达4%，3级AST和ALT升高（21%和16%）。Harpoon 是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，基于抗体衍生平台TriTAC和和ProTriTAC，旨在设计靶向穿透和破坏实体瘤和血液系统恶性肿瘤的药物。

Harpoon的研发管线（图片来源：公司官网）

4、肿瘤疫苗

INO-5401是由InovioPharmaceuticals开发的一种靶向hTERT、WT1和PSMA的DNA疫苗，并有可能与检查点抑制剂联用成为一种强大的癌症免疫疗法。美国国家癌症研究所此前强调了hTERT、WT1和 PSMA的作用，据报道，这三种抗原在多种人类癌症中过度表达且经常发生突变，在癌症患者的治疗中靶向这些抗原被证明是有效的。2020年神经肿瘤学会 (SNO)年会上，公布了一项在52名胶质母细胞瘤（GBM）患者中进行的 1/2 期、开放标签、多中心试验数据。研究表明，INO-5401 + INO-9012与 Libtayo、放疗 (RT) 和替莫唑胺 (TMZ) 联用具有耐受性、免疫原性，并可能提高新诊断GBM患者的中位生存期。Inovio Pharmaceuticals是一家生物技术公司，致力于推动DNA药物的发展。

Inovio的DNA药物研发管线（图片来源：官网）

PF-06755990、PF-06755992是辉瑞开发的两款癌症疫苗，目前正在评估与sasanlimab、替西木单抗联合使用，在前列腺癌、去势抵抗前列腺癌患者中的剂量安全性、药代动力学和药效学情况 [4] 。研究结果显示，某些患者的免疫反应 (ELISpot) 呈阳性，38.5%的患者发生了G3或G4的治疗相关不良事件 (TRAE)；2例患者发生G5的TRAE；与mCRPC相比，免疫治疗相关的不良反应（irAE）在生化复发（BCR）中更常见。研究表明接种肿瘤疫苗的安全性是可控的。

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参考文献

[1] 焦点. PSMA在多种肿瘤中的表达分析及靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究[D].中国人民解放军空军军医大学,2019.DOI:10.27002/d.cnki.gsjyu.2019.000047.

[2] Eder M, Schäfer M,Bauder-Wüst U, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property ofa urea-based PSMA inhibitor for PET imaging[J]. Bioconjugate chemistry, 2012,23(4): 688-697.

[3] Ma D, Hopf C E,Malewicz A D, et al. Potent antitumor activity of an auristatin-conjugated,fully human monoclonal antibody to prostate-specific membrane antigen[J].Clinical Cancer Research, 2006, 12(8): 2591-2596.

[4] Autio K A, Higano C S,Nordquist L T, et al. First-in-human, phase I study of PF-06753512, avaccine-based immunotherapy regimen (PrCa VBIR), in biochemical relapse (BCR)and metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. 2021.

[5]各公司官网