IgA肾病治疗能用激素吗？治疗非肾病综合征的蛋白尿激素应限量

IgA肾病（IgA nephropathy）是目前全世界范围内、尤其是亚太地区最为常见的肾小球肾炎，其病理学特征是以免疫球蛋白IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区成颗粒状或团块状沉积。该病可发生于任何年龄，其中16-35岁的患者可占80%，并有30%的患者最终可发展为终末期肾脏病（end stage kidney disease, ESKD）。
该病的临床表现多种多样，40%-50%的患者表现为发作性肉眼血尿，也可仅表现为镜下血尿，伴有不同程度的蛋白尿、高血压、水肿、肾功能损害，并可表现为肾炎综合征、肾病综合征、急进性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎等任何一种肾小球疾病的临床综合征。
IgA肾病的发病机制尚未明确，临床表现和预后存在高度异质性，因此缺乏统一、针对性的治疗方法。目前公认的治疗原则是以RAAS阻滞剂为主的血压、蛋白尿控制，潜在急性发作诱发因素（如上呼吸道感染）的预防和治疗，以及生活方式调整（限盐，非高蛋白饮食，控制体重，戒烟等）；而对于糖皮质激素和免疫抑制剂的使用，国际上一直存在较大争议。
国际上最高级别的肾脏病学术会议之一，2021年美国肾脏病学会（American Society of Nephrology, ASN）年会——ASN Kidney Week 2021于11月2日至7日隆重召开。我国张宏教授、吕继成教授研究团队和澳大利亚Vlado Perkovic教授研究团队牵头的关于IgA肾病的国际多中心临床试验TESTING研究历时10年最终完成，入选为ASN Kidney Week高影响力临床试验（High Impact Clinical Trial）的大会报告。著名肾脏病学家Richard Glassock教授评价该研究是IgA肾病领域里程碑式的研究成果（“A landmark trial”）。
IgA肾病激素治疗评估的全球研究（TESTING ）是由北京大学第一医院肾内科联合澳大利亚新南威尔士大学乔治研究所共同发起的一项国际多中心、双盲、随机、对照临床试验，旨在研究使用糖皮质激素治疗高危型IgA肾病的疗效和安全性。中国、澳大利亚、加拿大、印度、英国、美国、德国和意大利等国的研究者们共同参与了本项研究。
研究拟入组750例经过≥3个月的RAAS阻滞剂控制血压治疗后，24小时尿蛋白仍≥1g，且估测肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）在20-120 ml/min/1.73m2的IgA肾病患者，全程随访病情变化直至达到335例主要终点（ESKD，肾衰竭所致死亡，或eGFR下降40%）。研究的安全性终点设定为严重感染、新发糖尿病、胃肠道出血、骨折/骨坏死、或心血管事件；平均随访时间预计为5年。
研究的中期结果于2017年在(JAMA)发表，共入组262例患者，平均年龄38.6岁，男性63%，女性37%，eGFR 59.4 ml/min/1.73m2，24小时尿蛋白2.4g。随机分为甲基强的松龙（简称甲强龙，一种常用的糖皮质激素）治疗组136例和安慰剂组126例，治疗组患者口服足量甲强龙0.6-0.8 mg/kg/d（最大剂量48mg/d）2月后，在之后的4~6月内按每月8mg/d逐渐减量。经过平均2.1年的随访后，因严重不良事件发生率高于预期，中止了新受试者的招募。
甲强龙组和安慰剂组中各有20例（14.7%）和4例（3.2%）发生了严重不良事件，其主要原因是严重感染（8.1% vs 0%）。同时，甲强龙组和安慰剂组中各有8例（5.9%）和20例（15.9%）达到研究的主要终点（Hazard Ratio 0.37, 95% CI, 0.17-0.85），差异亦显著（P=0.02），提示甲强龙可降低主要终点风险63%，可能具有改善疾病预后的作用。
IgA肾病的主流临床指南建议，对于经过3-6个月合适的支持治疗（包括使用RAAS阻滞剂控制血压、蛋白尿）后，24小时尿蛋白仍≥1g，且eGFR>50 ml/min/1.73m2的患者，可进行为期6个月的糖皮质激素治疗，其中头两个月足量用药（比如甲强龙0.6~0.8mg/kg/d），后续4个月剂量递减。然而，上述中期研究结果提示当前指南推荐的这种治疗方案有可能存在较高的不良反应风险，因此有必要对TESTING研究的方案进行适当的修改，以制定一个更为安全有效的糖皮质激素治疗方案。
研究者们经过充分的讨论，决定将甲强龙初始剂量降至0.4 mg/kg/d（最大剂量32mg/d），之后按每月4mg/d减量，并联合使用抗耶氏肺孢子菌药物以预防感染。自2017年起，调整后的TESTING研究（减量型）重新开始进行。
TESTING研究（足量型+减量型）最终共入组患者503例，平均年龄38岁，男性61%，女性39%，eGFR 61.5 ml/min/1.73m2，24小时尿蛋白2.46g。除原先足量型方案的262例外，减量型方案共入组241例，分为甲强龙组121例，安慰剂组120例。
经过平均4.2年的随访，最终结果显示，甲强龙治疗可降低主要终点风险47%（Hazard Ratio 0.53, 95% CI, 0.39-0.72, P<0.0001），降低ESKD风险41%（Hazard Ratio 0.59, 95% CI, 0.40-0.87, P=0.008）。足量和减量治疗均可减少主要终点风险，前者可降低42%（Hazard Ratio 0.58, 95% CI, 0.41-0.81），后者可降低73%（Hazard Ratio 0.27, 95% CI, 0.11-0.65）。甲强龙组的严重不良事件发生数明显高于安慰剂组（28人 vs 7人, P=0.0004），其中足量治疗时尤为显著（22人 vs 4人, P=0.0003），减量治疗时的差异则没有统计学意义（6人 vs 3人, P=0.50）。
综上所述，TESTING研究显示糖皮质激素治疗可减少肾功能恶化和ESKD风险，改善高危型IgA肾病患者的预后，且感染等严重不良事件的风险主要集中于足量用药时。该研究对于指导IgA肾病的糖皮质激素规范化治疗具有里程碑式的意义，提示临床医师在治疗非肾病综合征水平的蛋白尿（24小时尿蛋白<3.5g）患者时，使用中等量而非足量的糖皮质激素可能更为安全、有效。