初诊即晚期的肝癌难诊治？JCO给出中国特色答案

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赵明教授对该研究以及晚期HCC治疗进行深度剖析

2021年12月14日，全球癌症治疗领域权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线刊登了中山大学肿瘤防治中心赵明教授团队的研究成果： 晚期肝细胞癌（HCC）肝动脉灌注奥沙利铂联合氟尿嘧啶（HAIC-FOLFOX）介入治疗对比索拉非尼分子靶向治疗： 一项生物分子探索性，随机性，III期临床研究（FOHAIC-1）[Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma： A Biomolecular Exploratory，Randomized，Phase III Trial（FOHAIC-1）][1]。 该研究是全球首个将HAIC-FOLFOX介入治疗与标准治疗索拉非尼进行头对头随机对照的Ⅲ期临床试验。

本期“医学前线”诚邀到该研究通讯作者赵明教授对该研究以及晚期HCC治疗进行深度剖析。

Q

医学界：请问我国晚期肝细胞癌患者的诊疗现状如何？您和您的团队开展这项研究的初衷是怎样的？

▎赵明教授：我国是肝细胞癌（HCC）高发国，发病率和死亡率居世界首位，我国70%的HCC患者初次确诊即为中晚期，失去根治性切除机会[2]。慢性乙型病毒性肝炎是我国HCC发生的主要危险因素。虽然近年来乙肝疫苗接种和抗乙肝治疗取得了长足进步，但仍有较多乙肝患者未能对基础疾病系统化治疗、随访等方面足够重视，导致疾病加重，部分最终转化为HCC，而且发现较晚。

靶向/免疫药物治疗或介入治疗是目前晚期HCC患者常用的治疗方法，但前期研究表明它们对肝内肿瘤负荷严重并伴随大血管癌栓侵犯的晚期HCC治疗疗效并不尽如人意，生存期多不足1年。基于此，考虑到肝动脉灌注疗法已经在肠癌等实体瘤治疗中展现出较好疗效，研究团队希望通过将这种方法应用到晚期HCC治疗中，以进一步改善患者生存，这也是本研究开展的初衷。

Q

医学界：能否请您介绍一下该研究的发现？您认为该研究有哪些新颖之处？

▎赵明教授：首先，索拉非尼（Sorafenib）是最早被批准用于晚期HCC患者的一线治疗，但是在延长患者生存和提高耐受性方面仍未满足临床需求。

FOHAIC-1研究将介入治疗推广应用于晚期（BCLC-C期）患者[既往也有将经肝动脉化疗栓塞术（TACE）应用于晚期患者治疗，但未能得到较标准治疗更好的临床获益]，该研究结果显示，HAIC-FO组对比索拉非尼组的中位总生存期（OS）为13.9个月vs.8.2个月（P＜0.001）；HAIC-FO组有16例（12.3%）患者获得肿瘤降期，其中15例接受了根治性手术或消融术，接受局部治疗的患者最终中位OS为20.8个月，1年OS率为93.8%，生存时间得到显著改善；此外，在伴有局部高危风险因素的亚组人群中，HAIC-FO组也显现出良好的生存获益的优势，OS约为10.8个月。

研究表明，在初次确诊（或合并肝内肿瘤负荷较大、伴随大血管癌栓侵犯）的晚期HCC一线治疗中，HAIC-FO比索拉非尼具有更好的临床疗效和患者获益（甚至优于目前的靶向及免疫联合方案），提示其在未来或可单独作为该类患者的一线治疗或联合一线免疫/靶向治疗。

其次，FOHAIC-1的研究对象及预测模型较为新颖。该研究立足于我国国情，它的主要研究对象是初诊即为晚期HCC，同时合并肝内肿瘤负荷严重、伴随大血管癌栓侵犯及肝外寡转移的患者，更加贴近我国临床实践所面对的患者人群，也填补了国际临床研究领域的空白。

同时，研究团队在基因水平上开发构建出由15个基因组成的HAIC-FO疗效预测模型，预测效率达83%，由该模型鉴别出的HAIC-FO有效人群的生存获益显著提高。提示该模型成为晚期HCC首个HAIC-FO疗效和生存获益预测模型，并进一步验证晚期HCC的基因突变情况。

Q

医学界：请问该研究对我国晚期肝细胞癌患者的诊疗有怎样的指导意义？

▎赵明教授：目前，无手术指征的晚期HCC患者常选用以索拉非尼为代表的分子靶向药物治疗和介入性肝动脉化疗栓塞术（TACE），FOHAIC-1研究结果为其提供了又一切实可行的新选择，为进一步开展介入HAIC-FO联合免疫/靶向治疗奠定了基石，同时构建出HAIC-FO疗效预测模型，为这些全新的治疗方案提供了循证医学证据。

但是面对众多可选的治疗方案，在临床实践过程中容易出现“如何选择一线治疗”的问题。随着HAIC-FO疗法在HCC患者诊治中取得认可与推广，对于肝内肿瘤负荷严重、伴随大血管癌栓侵犯的晚期HCC患者需进一步进行精准的患者分层，合理选择标准的一线靶向、免疫药物治疗及TACE介入治疗，未来或许可以通过疗效预测模型，联合HAIC-FO与靶向/免疫疗法，从而获得更多的肿瘤降期与转化，让患者取得更大程度的临床获益。

因此，当我们面对越来越多的诊治方案时，应该严格遵守团队的研究结果来选择，将“精准医学”落实到晚期HCC患者的诊治中去。

Q

医学界：请问临床上对晚期肝细胞癌的诊疗有哪些仍待解决的问题？您和您的团队还在进行哪些相关研究？

▎赵明教授：目前晚期HCC患者的临床诊疗中主要还存在三点问题有待解决。

1.HAIC-FO疗法对肝脏功能存在损害作用，尤其对于自身肝脏功能较差、肿瘤负荷较大的患者，疗效明显不好。因此，如何在保护患者肝脏功能的情况下，给予它们最佳疗效的治疗是仍待解决的难题之一。

2.研究团队目前正在努力通过已经构建出的HAIC-FO疗效预测模型，发现HCC的生物分子改变，通过分层或个体化治疗进一步提高HCC患者的整体治疗疗效。

3.部分HCC患者在接受一线靶向、免疫治疗之后，疾病仍然发生进展，如何选择更加有效的后线治疗、提高患者获益与生存，同样是研究团队有待考量的问题。

专家点评精要

• 晚期HCC患者不论是否合并较高的肝内负担，接受HAIC-FO治疗比索拉非尼具有更好的临床疗效和患者获益。

• FOHAIC-1立足于我国国情，它的研究对象是初诊即为晚期HCC，同时合并肝内肿瘤负荷严重、伴随大血管癌栓侵犯及肝外寡转移的患者，肝动脉灌注疗法显著提高该类患者疗效，也为晚期肝癌治疗提供了新的选择、填补了国际临床研究领域的空白。

• 研究团队开发了基于基因组测序预测FOHAIC-1疗效的探索模型，为这一全新治疗方案提供了新的循证医学证据，并为未来的治疗策略提供了更多帮助。

专家简介

赵明 教授

教授、主任医师，博士生导师；华南国家重点实验室PI

中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科室副主任

学会任职：

国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员

国家癌症中心肝癌质控专家委员会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）： 肝癌专家委员会常务委员；介入专业委员会常务委员

中国抗癌协会（CACA）：介入专业委员会化疗免疫专家委员会主任委员；介入专业委员会常务委员；肝癌专业委员会委员

广州抗癌协会肿瘤微创介入治疗专业委员会 主任委员

擅长领域：

肝脏肿瘤微创介入及系统治疗，实体肿瘤消融治疗及局部治疗

文章发表：

国内外发表第一及通讯作者论文50余篇，其中SCI论文30余篇：通讯论文包括 JCO ，Gut, Journal of Hepatology, JITC，Liver Cancer, Radiology 等

执笔参与： 《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2018版）、（2020版）》、《国家卫健委原发性肝癌诊疗规范（2021）》、《ISMIO国际HCC专家协作组TACE临床实践共识（2021）》、《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南（2021年版）》；肝癌MDT、转化、免疫领域等多项共识制定

参考文献：

[1]https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.01963

[2]Park JW，Chen M，Colombo M，et al.Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death:the BRIDGE study［J］.Liver Int，2015，35(9):2155-2166.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：高山子

审核专家：中山大学肿瘤防治中心 赵明

责任编辑：Sweet

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