我胖怪我咯？原来是细胞代谢在作怪

近年来，全球肥胖症正以惊人的速度增长，超过 6.5 亿肥胖人群的体重指数（BMI）超过 30，此刻正在刷手机的你是否也有胖胖的烦恼？为了进一步了解引发肥胖的原因，科研人员借助多种手段进行研究。Nature 发现高果糖饮食通过「改造」肠道使人们发胖[1]，Cell Metabolism 则借助小鼠模型，探索了肥胖过程中，Treg 细胞的动态变化[2]。

而前不久，发表在 Cell Reports 上的文章进一步通过对细胞代谢研究，代谢调节与免疫稳态的分析发现，CD4+ T 细胞调节肥胖症的炎症和代谢，KLF10 在协调 CD4+ Treg 转移到组织中起到了关键作用。最后研究人员通过改变 Treg 代谢和动员将 CD4+ T 细胞 KLF10 鉴定为肥胖和胰岛素抵抗的重要调节剂[3]，秘密好像找到了。

KLF10：肥胖和胰岛素抵抗的重要调节因子

作者首先发现 KLF10 在小鼠 CD4+ T 细胞和肥胖人群中的表达下调，随后通过 CD4+ T 细胞特异性 KLF10 KO（TKO）小鼠，探索其在高脂肪饮食（HFD）导致的肥胖和胰岛素抵抗中的作用。想获取更多的细胞代谢领域文献清单，扫码即可领取。

在对小鼠进行高脂肪饮食（HFD）之后，发现脾脏和外周血的 Teffs 和 Tregs 中的 KLF10 表达显着降低，同样地，在肥胖人群中，KLF10 的表达下调。而通过 CD4+ T 细胞特异性 KLF10 KO 缺陷（TKO）小鼠，探索其在高脂肪饮食（HFD）导致的肥胖和胰岛素抵抗中的作用。与 12 周 HFD 后的野生型（WT）小鼠相比，TKO 小鼠的体重增加了 61%，总质量更大。并且显示出显着更高的脂肪质量百分比，这些 HFD 喂养的 TKO 小鼠还出现了葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和脂肪肝等情况，并且组织中 Treg 的积累减少。

通过 12 周 HFD 后来自 WT 和 TKO 小鼠的 iTregs 和 Teffs 的线粒体耗氧率（OCR）分析。与 WT 对照相比，TKO CD4+ T 细胞亚群的 OCR 均降低（图 A 和 B）。与 WT iTregs 相比，TKO iTregs 在基线时降低了 OCR（51%）并且显着降低了 ATP 产生和质子泄漏（图 A）。相比之下，TKO Teffs 的基 OCR 略有降低 25%），而呼吸能力显着降低了 82%（图 B）。

Seahorse XF 技术测量的 WT 和 TKO 小鼠脾脏中 iTregs（A）或 CD4+ CD25–Teffs（B）的耗氧率（OCR）

最后借助 Seahorse XF 技术的分析表明，来自高脂饮食 KLF10 基因敲除小鼠的 CD4+ 调节性 T 细胞表现出氧化磷酸化和糖酵解方面的严重缺陷，这些 Treg 释放的 TGF-β3 减少，改变了葡萄糖的摄取和产生，涉及线粒体呼吸和糖酵解的关键代谢信号通路中富集的基因发生了改变，导致组织炎症，而 WT Treg 可以缓解这些小鼠的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。这项研究表明，KLF10 是 CD4+ 调节性 T 细胞中必不可少的代谢检查点，这项研究在未来的有广泛的利用价值。

文章所使用的 Seahorse XF 技术，正是安捷伦科技的开创 Seahorse 细胞能量代谢分析系统能够检测细胞生物能量代谢不连续变化情况，实时的细胞检测有助于了解驱动细胞信号转导、增殖、活化、毒性和生物合成的关键功能。

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内容策划：刘果
内容审核：周文

题图来源：站酷海洛

参考文献：

[1]. Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2

[2]. Li et al., Interferon-a-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity, Cell Metabolism (2021).

[3]. Wara AK, Wang S, Wu C, et al. KLF10 Deficiency in CD4+ T Cells Triggers Obesity, Insulin Resistance, and Fatty Liver. Cell Rep. 2020;33(13):108550