体脂分布是一种遗传性较强的性状，目前针对体脂分布最主要的指标为腰臀比（Waist–hip ratio，WHR），即腰围和臀围的比值。腰臀比可用作衡量个体健康的指标，已有的流行病学研究发现脂肪集中在腰部的人相较于脂肪集中于臀部的人将面临着更高的健康风险，同时患包括二型糖尿病、心血管疾病在内的多种疾病的风险显著升高。根据世卫组织的定义，腰臀比超过0.9的男性和腰臀比超过0.85的女性可视为腹部肥胖。目前的已有的针对腰臀比的全基因组关联分析已经找到了数百个与腰臀比相关的位点，但是与其他的全基因组关联分析的研究类似，这些位点多为常见变异位于非编码区且影响效应较小，因此对确定具体可调控体脂分布的基因造成了挑战。
针对这一问题，2021年12月7日，来自剑桥大学代谢研究实验室（University of Cambridge Metabolic Research Laboratories）的David B. Savage以及英国医学研究委员会流行病学中心（MRC Epidemiology Unit）的Claudia Langenberg在The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 杂志上发表题为Identification of rare loss of function genetic variation regulating body fat distribution 的论文，利用英国生物银行（UK Biobank）中超过45万人的芯片测序数据以及超过18万人的全外显子组数据探索罕见非同义突变对于体脂分布的影响。
通过分析，作者们发现了五个对于体脂分布有着显著影响的基因，其中PLIN1、INSR、ACVR1C以及PDE3B的罕见突变携带者相较于非携带者有着更小的腰臀比、更多的雌性脂肪（分布于臀部、胸部和大腿周围的身体脂肪）、更少的躯干脂肪、更低的甘油三酯水平、更高的低密度脂蛋白水平以及更低的甘油三酯/高密度脂蛋白比，这些指标都预示着携带这些基因上功能性缺失突变（ACVR1C上为功能缺失性突变以及非同义突变）的人有着更为理想的体脂分布。与这些基因相反，PLIN4上功能缺失性突变的携带者有着更大的腰臀比、更少的雌性脂肪、更多的躯干脂肪、更高的甘油三酯水平、更低的低密度脂蛋白水平以及更高的甘油三酯/高密度脂蛋白比，表明这些突变对于携带者的健康造成了不利影响。值得注意的是，这些基因上的突变对上述性状的影响均呈现了显著的性别差异，对于女性携带者所造成的影响远远显著于男性携带者。
图文摘要
这项研究在人类遗传学层面论证了这些基因对于体脂分布的影响，未来或可开发针对这些基因的相关疗法以改善体脂分布。剑桥大学英国医学研究委员会流行病学中心博士研究生Mine Koprulu与赵亚杰为共同第一作者，David B. Savage与Claudia Langenberg为共同通讯作者，其他作者分别来自于辉瑞、英国牛津大学、埃克塞特大学以及爱丁堡大学。
原文链接：
https://doi.org/10.1210/clinem/dgab877
制版人：十一
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