用于DNA编码化合物库的光催化杂环芳烃C-H芳构化反应

导读：

最近，美国宾夕法尼亚大学的Gary A. Molander课题组报道了可用于DNA编码化合物库（DEL）的光催化C-H芳构化反应。在光催化条件下，含DNA链的卤代芳烃可以释放出活性芳基自由基中间体，然后和杂环化合物发生类似Minisci型自由基加成反应，得到一系列含DNA链的多官能团化杂环化合物。该反应有利于DEL技术的发展。相关研究成果发表在近期的Chemical Science上（Chem. Sci. DOI: 10.1039/d1sc05683b）。

背景介绍（Schemes 1-2）：

（Scheme 1，来源：Chem. Sci.）

在制药行业，识别出针对新靶标的强效候选药需要耗费大量的时间和资源。作为识别特异性靶标分子的一种常规方法，高通量筛选（HTS）在制药行业中应用广泛，但却有明显的缺点：每个化合物库都需要耗费大量的人力和物力。DNA编码化合物库技术（DNA-encoded library (DEL) technology）有望克服高通量筛选技术的缺陷。该技术由美国Scripps研究所已故诺奖得主Sydney Brenner和已故Scripps研究所所长Richard Lerner于1992年首次提出（PNAS,1992, 89, 5381–5383）。结合了DNA片段编码方法，可利用组合化学技术短时间内合成上亿分子的化合物库，从而大大提高筛选的范围和效率（Scheme 1）。相对高通量筛选技术，DNA编码化合物库技术目前仍处于发展的初始阶段，但在制药行业也得到了成功应用。例如：葛兰素史克利用该技术筛选出RIP1激酶抑制剂GSK2982772；阿斯康利和Heptares Therapeutics、X-Chem利用该技术合作筛选出PAR2拮抗剂AZ3451。目前为止，许多化学反应已经在DNA编码化合物库技术中得到了成功应用，但仍有许多反应难以和DNA兼容，特别是能够在温和的含水条件下构建多官能团化合物的化学反应。

复杂杂环化合物在制药行业应用广泛，如果能和DNA编码化合物库技术结合，则可以进一步提高该技术的应用价值（Scheme 2）。含DNA链的杂环化合物间的C(sp2)–C(sp2)偶联反应已经有不少文献报道，但通常都是常规的钯催化偶联反应，需要用到卤代烃和硼酸酯作底物以及较高的反应温度（Scheme 2A-2C）。最近，美国宾夕法尼亚大学的Gary A. Molander课题组利用光催化C-H芳构化反应解决了这些局限。在光催化条件下，含DNA链的卤代芳烃和杂环化合物间可以发生C-H芳构化反应，实现一系列含DNA链的多官能团化杂环化合物的高效合成，进一步丰富了DNA编码化合物的合成方法（Scheme 2）。

（Scheme 2，来源：Chem. Sci.）

条件筛选（Table 1）：

（Table 1，来源：Chem. Sci.）

作者首先以带DNA链的卤代芳烃DNA-HP 1A和杂环2a为底物开展光催化条件筛选（Table 1）。1）：在加0.5当量Ir(ppy)3催化剂和5.0当量还原剂二异丙基乙胺的条件下，用456 nm蓝色LED灯照射5分钟，能以60%的产率得到理想产物（entry 1 in Table 1）；2）换用其它还原剂如三乙胺、二氢吡啶、二异丙胺、四甲基乙二胺，虽然能得到产物，但产率比用二异丙基乙胺低（entries 2-5 in Table 1）；3）还原剂胺、光催化剂Ir(ppy)3和光照三个要素在该反应中缺一不可（entries 12-15 in Table 1）。

底物拓展和应用（Schemes 3-4）：

（Scheme 3，来源：Chem. Sci.）

作者接下来以Table 1中优化出的反应条件，开展底物拓展研究（Schemes 3-4）。如Scheme 3所示，首先以带DNA链的卤代芳烃DNA-HP 1A为底物，对杂环2开展底物扩展研究。1）缺电子的喹啉或异喹啉以及带氨基取代基的喹啉都能以中等产率得到对应产物4a-4d；2）富电子的吡咯和吲哚化合物也可以和1A发生芳构化反应，以较好的产率得到对应产物；3）哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、咪唑等杂环化合物也能较好地参与反应，得到理想产物；4）一些生物分子如二肽、咖啡因等也能参与该反应。

（Scheme 4，来源：Chem. Sci.）

如Scheme 4所示，作者接着对带DNA链的卤代芳烃DNA-HP开展底物扩展研究。首先以吡咯2g为杂环化合物，验证了各种位置取代的碘代芳烃和溴代芳烃1B-1I，结果显示反应都能以中等的产率得到对应产物（Scheme 4，上部分）。为了进一步验证该反应的可靠性，作者也对卤代芳烃1B-1I和不同杂环化合物的反应性进行了尝试（Scheme 4，下部分）。实验结果显示，一系列含不同取代基的杂环化合物都能和卤代芳烃发生反应，以中等产率得到理想产物。同时，该反应对卤素取代基有较好的选择性，各种卤素取代基的优先顺序为碘>溴>氯>氟。作者认为这种良好的选择性有利于反应产物的后期官能团化。后期PCR技术检测分析显示，该反应所得产物的DNA链信息未被破坏，从而证明该反应在DNA环境下良好的兼容性。

总之，Molander课题组利用光催化反应条件，解决了含DNA链的卤代芳烃和杂环化合物间的直接C-H芳构化，合成了一系列可进一步官能团化的杂环化合物，丰富了DEL化合物的合成方法。

论文信息：

Photochemical C–H arylation of heteroarenes for DNA-encoded library synthesis

Matthias Krumb,‡ Lisa Marie Kammer,‡ Shorouk O. Badir, María Jesús Cabrera-Afonso, Victoria E. Wu, Minxue Huang, Adam Csakai, Lisa A. Marcaurelle and Gary A. Molander*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/d1sc05683b

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