我国心血管疾病负担沉重，心血管死亡占我国居民总死亡原因首位。糖尿病和慢性肾病是心血管疾病的重要危险因素。心血管疾病也是2型糖尿病(T2D)合并慢性肾脏病(CKD)患者的主要致死和致残病因，需要特别关注。近期，美国心脏协会(AHA)在Circulation杂志上发表了新版T2D患者心血管风险因素综合管理的科学声明(以下简称2022AHA科学声明)¹。该科学声明最初于1999年发布，并于2007年和2015年进行了修订更新。2022AHA科学声明总结了近年来该领域代表性的临床研究和指南，并给出推荐意见以指导临床实践。
2022AHA科学声明仍将CKD作为一个独立章节，并对T2D合并CKD的治疗最新进展进行了详细阐述，特别是最新在欧美上市的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)——Finerenone。这是非奈利酮(Finerenone)首次亮相心血管指南，引发临床高度关注，现将相关内容整理成文，以飨读者。
更新要点
重视糖尿病患者CKD筛查和管理，非奈利酮作为核心进展隆重登场
2022AHA科学声明指出糖尿病患者CKD患病率高达20%-40%，伴有CKD的糖尿病患者心血管疾病(包括心律失常、心衰、急性冠脉综合征和卒中)发生风险和心血管疾病死亡风险显著增加。T2D合并CKD已成为心血管疾病防治领域面临的重大问题，亟需重视此类患者心血管风险的管理与治疗。
2022AHA科学声明强调选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂——非奈利酮是延缓糖尿病患者CKD发展的关键进展，多项研究证实非奈利酮可带来确切的心肾保护作用，显著改善T2D合并CKD患者心肾结局。那么，非奈利酮的主要临床研究证据有哪些呢？其又能为T2D合并CKD患者带来怎样的临床获益？
非奈利酮III期临床项目是迄今为止规模最大的CKD III期临床项目，由FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究组成，共纳入全球超过1.3万例患者，涵盖从早期到晚期不同疾病严重程度的T2D合并CKD患者。两个研究的主要终点对调，以交叉验证非奈利酮对于心脏及肾脏的保护作用。
FIDELIO-DKD研究：非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者肾脏结局
FIDELIO-DKD研究²为一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入全球48个国家5734例T2D合并CKD患者，所有患者在标准治疗基础上，随机接受非奈利酮(n=2833)或安慰剂(n=2841)治疗，中位随访2.6年。FIDELIO-DKD研究结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件(肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡)风险达18% (HR=0.82; 95%CI: 0.73-0.93; P=0.001)，详见图1。
图1 FID ELIO-DKD研究： 非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件风险
在心血管事件方面，非奈利酮较安慰剂显著降低心血管事件复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院)风险达14%(HR=0.86; 95%CI: 0.75-0.99; p=0.0339)。
FIGARO-DKD研究：非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者心血管结局
FIGARO-DKD研究³是非奈利酮在T2D合并CKD中的另一项III期临床研究，采用随机、双盲、安慰剂对照研究设计，纳入全球7437例T2D合并CKD患者，旨在评估在标准疗法基础上，非奈利酮减少T2D合并CKD患者心血管结局的有效性和安全性。研究结果显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2D合并CKD患者心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院复合终点)发生风险达13%(HR=0.87; 95%CI: 0.76-0.98; P=0.03)，详见图2。
图2 FIGARO-DKD研究：非奈利酮显著降低心血管复合终点事件风险
FIDELIO‐DKD研究和FIGARO-DKD研究结果的相继发布，充分说明非奈利酮对于T2D合并CKD患者的心脏及肾脏获益，使非奈利酮成为全球首个被证实为不同严重程度和不同疾病阶段的T2D合并CKD患者带来心肾双重获益的盐皮质激素受体拮抗剂。
FIDELITY研究：非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者心肾结局
FIDELITY研究⁴是一项结合FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究的个体患者数据的荟萃分析。研究结果显示，非奈利酮较安慰剂可使心血管复合事件发生风险显著降低14%(HR=0.86; 95%CI: 0.78-0.95; P=0.0018)，详见图3。在肾脏事件方面，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合结局的风险达23%(HR=0.77; 95%CI: 0.67-0.88; P=0.0002)。
图3 FIDELITY研究：非奈利酮显著降低心血管复合终点事件风险
FIGARO研究心衰二次分析：非奈利酮显著减少新发心衰，并改善心衰相关预后
FIGARO研究心衰二次分析⁵为FIGARO研究的一项预设分析，旨在评估非奈利酮对T2D合并CKD患者新发心衰和心衰相关结局的影响，以及心衰病史对非奈利酮获益的影响。研究结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低无心衰病史T2D合并CKD患者新发心衰发生风险达32%(HR=0.68; 95%CI: 0.50-0.93; P=0.0162)。此外，非奈利酮较安慰剂可使心血管死亡或首次心衰住院复合终点、首次心衰住院和总(首次和复发)心衰住院发生风险分别显著降低18% (HR=0.82; 95%CI: 0.70-0.95)、29% (HR=0.71; 95%CI: 0.56-0.90)和30% (HR=0.70; 95%CI: 0.52-0.94)。
结 语
2022AHA科学声明总结了近年来该领域代表性的临床研究和指南，并给出推荐意见以指导临床实践。该科学声明首次纳入并强调了非奈利酮是延缓糖尿病患者CKD疾病发展的关键进展，打开了该类患者治疗的新格局。非奈利酮拥有FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY研究的有力循证支持，为T2D合并CKD患者心血管风险管理与防治提供了新手段，可进一步延缓肾功能衰竭、预防心血管不良结局，带来心肾双重获益。目前非奈利酮已在欧美成功上市，期待该药能尽早在我国获批，以造福更多患者。
参考文献：
1.Joshua J Joseph, et al. Circulation. 2022 Jan 10; CIR0000000000001040.
2.George L Bakris, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3; 383(23): 2219-2229.
3.Bertram Pitt, et al. N Engl J Med. 2021 Dec 9; 385(24): 2252-2263.
4.Rajiv Agarwal, et al. Eur Heart J. 2021 Nov 22; ehab777.
5.Gerasimos Filippatos, et al. Circulation. 2021 Nov 13.
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