【写在前面】：本期推荐的是由上海绿谷制药有限公司,中国科学院上海药物研究所,上海交通大学医学院及阿尔茨海默病及相关疾病中心等研究团队2019年发表于Cell Research(IF25.617，19年20.507）的一篇文章，揭示甘露特纳（GV-971）重塑肠道微生物群，抑制肠道细菌氨基酸形状的神经炎症，以抑制阿尔茨海默病的进展。本文为一篇高质量的单体药理机制研究，值得学习。
【期刊简介】（点击阅读）
【题目及作者信息】
Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiotaand suppresses gut bacterial amino acids-shapedneuroinflflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression
【摘要】
越来越多的证据表明肠道菌群失调与阿尔茨海默病 (AD) 进展之间存在关联，但肠道微生物群在 AD 发病机制中的作用仍不清楚。在此，我们提供了肠道菌群失调与 AD 进展中的神经炎症之间的潜在机制联系。使用 AD 小鼠模型，我们发现，在AD进展过程中，肠道微生物群组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累，从而刺激促炎性 T 辅助细胞 1 (Th1) 细胞的分化和增殖。脑浸润的外周 Th1 免疫细胞与 M1 小胶质细胞激活有关，导致 AD 相关的神经炎症。重要的是，在两个因AD患有轻度认知障碍 (MCI) 的小型独立患者队列中也观察到苯丙氨酸和异亮氨酸浓度升高以及血液中 Th1 细胞频率增加。此外，GV-971 是一种低聚甘露酸钠，在中国的 3 期临床试验中显示出可靠且持续的认知改善，可抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积累，控制神经炎症并逆转认知障碍。总之，我们的研究结果强调了肠道菌群失调促进的神经炎症在 AD 进展中的作用，并提出了一种通过重塑肠道微生物群来治疗AD的新策略。
【前言】
尽管在治疗阿尔茨海默病(AD)方面付出了巨大的努力，但在过去的几十年里，β-淀粉样蛋白(Aβ)-或以tau蛋白为中心的治疗策略持续失败，这促使人们重新考虑这一复杂疾病的新治疗策略。
目前对AD进展过程中肠道和大脑之间的机制联系的理解仍然非常有限。目前尚不清楚哪种类型的浸润性免疫细胞在功能上参与了AD的发展。促进外周免疫细胞浸润大脑的潜在驱动力，导致居住性神经炎症的增强仍然不清楚。此外，随着微生物群代谢物的重要性开始被揭示，了解在AD进展中涉及连接肠道微生物群和脑神经炎症的特定代谢物将是非常必要的。
本研究旨在探讨肠道微生物群与AD进展之间的机制联系，并探讨其潜在的干预策略。为此，我们研究了AD发展不同阶段肠道微生物群的动态变化与神经炎症之间的关系，并探讨了肠道微生物群与神经炎症在代谢物方面可能存在的机制联系。特别是，我们利用一种抗ad药物寡糖GV-971作为探针，通过靶向肠道微生物群来评估潜在的干预方法。GV-971是一种酸性线性低聚糖的混合物，其范围从二聚体到十聚体(分子量可达~1kDa)。最近，GV-971在中国完成了AD的3期临床试验，并成功达到了其改善认知障碍的主要终点。
我们已经发现，肠道微生物群模式和氨基酸衍生的代谢物对特定类型的免疫细胞的浸润非常重要，这在AD进展过程中驱动神经炎症。GV-971在治疗上利用氨基酸的异常产生、免疫细胞渗入大脑，进而通过重塑肠道微生物群来产生神经炎症。阐明微生物群调节神经免疫的机制可能为开发针对AD患者的新的治疗方法提供了希望。
【结果部分】
1.5XFAD转基因(Tg)小鼠疾病进展过程中的肠道生态失调和免疫细胞变化。
2.肠道微生物群是免疫细胞浸润和小胶质细胞激活所必需的。
3.GV-971对APP/PS1小鼠模型行为改变的影响。
4.GV-971通过重新调节肠道微生物群来减轻神经炎症。
5.GV-971通过利用氨基酸代谢来抑制神经炎症。
6.AD进展中的肠-脑轴示意图及干预策略。
【结论与讨论】
我们的发现可能对AD的诊断和治疗具有转化意义。特异性细菌(如Th1/m1相关细菌)、氨基酸（如苯丙氨酸和异亮氨酸）和脑浸润性免疫细胞组成(如Th1显性)的组合可作为AD患者MCI的早期诊断生物标志物，值得在大量AD患者队列中进一步验证。更重要的是，GV-971以微生物为中心的抗AD作用将为通过重塑肠道微生物群治疗AD开辟新的途径，并通过探索碳水化合物的巨大化学空间，指导未来有效治疗方法的发展。
同时，我们的研究也有一些局限性。虽然我们已经揭示了肠道微生物群在AD发病机制中的潜在作用，但未来的研究以确定可能导致代谢物和神经炎症变化的关键菌株将是至关重要的。除了在本研究中已经充分研究过的两个关键氨基酸外，还需要进一步的探索来了解肠道微生物群和神经炎症之间的其他机制联系。未来解决这些关键问题的研究可能有助于更好地了解AD的发病机制，并探索GV-971在临床治疗中更广泛的治疗潜力。
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