乙肝新型免疫药物开发，开发难度不小，检查点抑制剂相对前沿

目前，我们已看到全球针对宿主新型免疫疗法产生的候选药物正在临床开发阶段。免疫疗法的开发，不是一帆风顺，而是一波三折。科学家的开发策略源于乙肝病毒感染会导致免疫功能障碍，在慢性HBV感染动物模型或CHB患者中，也可以观察到几乎所有的免疫细胞都出现功能受损或有缺陷，这一发现可导致开发免疫疗法。

乙肝新型免疫药物开发，开发难度不小，检查点抑制剂相对前沿

一、多克隆免疫调节剂开发受限

乙肝免疫新药物开发，可以细分为基于多克隆免疫调节剂的免疫治疗和基于HBV抗原的免疫疗法。科学家起初假设CHB患者的免疫反应减弱，因为他们无法诱导对循环HBV相关抗原（如HBsAg）的免疫反应。这一假设与现实是相符合的，因为所有CHB的血液中的HBsAg均处在高水平。

但是，CHB通常都不会在血清中检测到抗HBs。这些发现为科学家开发免疫新疗法提供基础条件。已有多种多克隆免疫调节剂（HBV抗原非特异性）被科学家发现，如白细胞介素 (IL)-2、IL-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、左旋咪唑、胸腺体液因子-γ 2、α 半乳糖苷神经酰胺、丙帕锗、肝提取物、胸腺素-α 1 等。

这些免疫疗法早在1990年就已经用于慢性患者，但使用后发现，似乎生物活性剂量的IL-2治疗没有治疗价值，或重组 IL-2方法无法作为单一疗法来开发应用。同时，科学家还发现IL-12疗法会导致相当多的不良反应，以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子对慢性乙肝几乎没有作用。

左旋咪唑、胸腺体液因子-γ 2、α 半乳糖苷神经酰胺、丙帕锗、肝提取物和胸腺素-α的组合疗法，也在慢性乙肝临床研究中没有显示出任何疗效。但是，这些免疫调节剂上调了慢性乙肝的免疫系统。所以，科学家认为对于慢性乙肝而言，只提高免疫状态是不够的。

目前，开篇介绍的这些多克隆免疫调节剂对慢性乙肝的非抗原特异性免疫治疗的潜在益处，也一直没有被科学家详细阐明。现在也一直没有关于使用多克隆免疫调节剂作为乙肝新治疗选择的科研进展。

二、单克隆抗体免疫调节剂——免疫检查点抑制剂开发

例如，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1），这种靶向检查点抑制剂已经广泛使用于癌症患者。与此同时，抗PD-L1也可能作为乙肝新的治疗选择，有望帮助乙肝患者恢复抗病毒T细胞功能。

纳武单抗（nivolumab）是一款癌症治疗药物，以往在全球已公布的1期组合疗法临床研究中，在乙肝e抗原（HBeAg）阴性CHB中单用纳武单抗或组合使用吉利德科学的GS-4774（治疗性疫苗）+纳武单抗，在第24周时，14%（3/22）的受试者乙肝表面抗原下降大于0.5 log 10（试验数据来自：美国吉利德科学）。

现在已有歌礼生物制药的ASC22，正在临床开发阶段，它也是一款在研PD-L1抗体，是一种免疫检查点抑制剂。

小番健康结语：开篇我们提到，乙肝新型免疫疗法分为两个方向，多克隆免疫调节剂和基于HBV抗原免疫疗法。总体上，多克隆免疫调节剂的开发基本上没有进展，但在免疫检查点抑制剂方向还是取得积极研究进展。

后面我们还将继续科普另一方向，基于乙肝表面抗原的免疫新疗法的药物开发（通俗称它为治疗性乙肝疫苗，因为它们都是疫苗药物）。