蜱虫叮咬后病毒入侵大脑，武汉病毒所找到烈性病毒首个功能性受体

每年的春夏之际，中国大兴安岭、长白山在内的东北地区要提高警惕预防一种专性吸血的体外寄生动物——蜱虫。蜱虫叮咬传播的黄病毒蜱传脑炎病毒（TBEV），感染人可导致脑炎、脑膜炎等中枢神经系统疾病及死亡。
蜱传脑炎病毒发现于20世纪30年代，最早于1937年被分离出来。这种嗜神经性病毒，属于黄病毒科黄病毒属，有球形脂质包裹的单正链RNA病毒。结构蛋白由衣壳蛋白（C）、膜蛋白（M）、包膜糖蛋白（E）组成，其中E蛋白是能够诱导宿主产生中和抗体的一种重要抗原。该病毒有三个基因亚型：分别是欧洲亚型、西伯利亚亚型和远东亚型。
蜱传脑炎（TBE）遍高发于欧洲地区、西伯利亚地区、中国北部和日本等，这种急性传染性疾病的病死率高达10%-20%，是近年来病毒学专家研究的重点和难点。而除了人类以外，该病毒还能够感染大量森林中的动物，如熊、野猪、马、鹿、松鼠、旱獭和各种鸟类等，因此也被称为森林脑炎。
从预防角度来看，蜱传脑炎已有多种灭活和减毒疫苗。就在2021年8月，美国食品和药物药品监督管理局（FDA）批准了辉瑞TICOVAC疫苗用于预防1岁及以上人的蜱传脑炎（TBE）感染。TICOVAC疫苗也是美国唯一获得FDA支持的蜱传脑炎疫苗。一般来说，前往森林地区的游客、伐木工人等最好接种疫苗，以防止感染。然而，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心崔宗强团队在日前发表的一项研究中提到，全球每年有超过1.3万例由蜱虫传播的脑炎临床病例发生，在过去几十年里病例数量不断增加。尽管有针对该病毒的疫苗，但它仍然是欧洲和东北亚中枢神经系统感染的主要病原体之一。截至目前还没有针对这一病毒的特异性和有效的治疗方法。
蜱传脑炎病毒发现至今已超过80年，但其细胞受体未知，这阻碍着对病毒感染致病机制的理解和抗病毒药物的研发。崔宗强团队的这项研究则首次发现，T细胞免疫球蛋白域粘蛋白域蛋白-1（TIM-1）是蜱传脑炎病毒的功能性受体，揭示了蜱传脑炎病毒入侵的关键机制。
该研究已正式发表于微生物研究领域权威期刊mBio，崔宗强为该研究的通讯作者。研究得到中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、中科院前沿科学重点研究项目和中科院分子病毒与免疫重点实验室开放课题基金的支持。
以往的研究显示，蜱传脑炎病毒的生命周期始于病毒粒子附着在宿主细胞表面膜上的受体上，随后导致受体介导的内吞作用。蜱传脑炎病毒进入靶细胞的过程需要作为进入因子或细胞受体的宿主分子。
崔宗强等人提到，尽管一些细胞表面分子被认为在病毒粒子附着中发挥作用，但对介导蜱传脑炎病毒进入的分子间相互作用了解甚少，而参与蜱传脑炎病毒进入的宿主因子也尚未被识别和表征。在这项研究中，研究团队提供了几条证据，证明了TIM-1是蜱传脑炎病毒进入的关键宿主因子。
据中国科学院武汉病毒研究所对该研究的介绍，通过病毒结合细胞膜蛋白的质谱分析，研究团队筛选出一种能够与蜱传脑炎病毒粒子结合的宿主蛋白TIM-1。异位表达TIM-1可显著增强非敏感细胞对蜱传脑炎病毒的易感性。
随后，通过基因敲除和病毒基因组RNA转染试验，研究团队证实了TIM-1在病毒复制周期的侵入阶段发挥作用。TIM-1与病毒粒子可共同内化进入宿主细胞。通过基因敲除、基因敲减、抗体封阻等抑制TIM-1蛋白功能，能够显著抑制病毒感染A549和Vero等细胞。在表达TIM-1的原代肾小管上皮细胞（RTEC）中，拮抗TIM-1也可显著降低病毒的感染水平。
进一步，研究团队构建了TIM-1基因敲除的小鼠模型，在动物体内证实了TIM-1受体在病毒感染和致病中的作用。模拟蜱虫叮咬途径，通过足垫注射病毒感染小鼠，发现TIM-1基因敲除可显著抑制病毒在外周血及脑、肾脏、肺脏等组织器官的感染与复制。与功能正常小鼠相比，TIM-1基因敲除可显著降低致死率，延长生存时间，并减轻肌肉震颤、后肢麻痹和共济失调等神经症状。

TIM-1介导蜱传脑炎病毒入侵。

同时值得注意的是，论文中还提到一点，抗TIM-1抗体并不能完全抑制蜱传脑炎病毒感染。此外，在TIM-1基因敲除和功能正常的小鼠感染的脾脏中都可以检测到相当水平的病毒负载，这表明可能存在其他的进入途径。
因此，研究团队认为，TIM-1介导的进入可能是蜱传脑炎病毒进入的主要机制之一，但不是唯一途径。
研究团队总结道，该研究发现了TBEV的首个功能性受体，揭示了TIM-1受体介导病毒入侵的关键作用，对理解病毒的感染与传播机制具有意义，有助于开发新的抗病毒靶点和策略。
论文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.02860-21